В ротовой полости не происходит расщепление. Пищеварительная система человека. Активные ферменты, участвующие в переваривании пищи

Для поддержания жизнедеятельности, в первую очередь, людям требуется пища. Продукты содержат массу необходимых веществ: минеральные соли, органические элементы и воду. Питательные компоненты – это строительный материал для клеток и ресурс для постоянной активности человека. При распаде и окислении соединений выделяется определенное количество энергии, которое характеризует их ценность.

Начинается процесс переваривания в ротовой полости. Продукт обрабатывается пищеварительным соком, воздействующим на него с помощью содержащихся ферментов, благодаря чему еще при жевании сложные углеводы, белки и жиры трансформируются в молекулы, которые всасываются. Пищеварение – непростой процесс, требующий воздействия на продукты множества компонентов, синтезируемых организмом. Правильное пережевывание и переваривание – это залог здоровья.

Функции слюны в процессе пищеварения

К пищеварительному тракту относится несколько основных органов: полость рта, глотка с пищеводом, поджелудочная железа и желудок, печень и кишечник. Слюна выполняет множество функций:

Что происходит с пищей? Основная задача субстрата во рту – участие в переваривании. Без него некоторые виды продуктов не расщеплялись бы организмом или были опасны. Жидкость смачивает пищу, муцин склеивает ее в комок, подготавливая к проглатыванию и движению по пищеварительному тракту. Она вырабатывается в зависимости от количества и качества пищи: для жидкой еды меньше, для сухой - больше, а при употреблении воды не образуется. Жевание и слюноотделение можно отнести к важнейшему процессу организма, на всех этапах которого происходит изменение употребляемого продукта и доставка питательных элементов.

Состав слюны человека

Слюна бесцветна, не имеет вкуса и запаха (см. также: что делать, если возник аммиачный запах изо рта?). Она может быть насыщенной, вязкой или очень редкой, водянистой – это зависит от входящих в состав белков. Гликопротеин муцин придает ей вид слизи и облегчает проглатывание. Ферментативные качества она теряет вскоре после попадания в желудок и смешивания с его соком.

В жидкости ротовой полости находится небольшое количество газов: углекислый, азот и кислород, а также натрий и калий (0,01%). В ее составе есть вещества, переваривающие некоторые углеводы. Присутствуют и другие составляющие органического и неорганического происхождения, а также гормоны, холестерин, витамины. На 98,5% она состоит из воды. Объяснить активность слюны можно огромным количеством элементов, содержащихся в ней. Какие функции выполняет каждый из них?

Органические вещества

Важнейшим компонентом внутриротовой жидкости являются белки – их содержание составляет 2-5 граммов на литр. В частности, это гликопротеины, муцин, A и B глобулины, альбумины. В ней присутствуют углеводы, липиды, витамины и гормоны. Большая часть белка – это муцин (2-3 г/л), а благодаря тому, что в его составе содержится 60% углеводов, он делает слюну вязкой.

В смешанной жидкости присутствует около ста ферментов, в том числе и птиалин, участвующий в расщеплении гликогена и его превращении в глюкозу. Кроме представленных компонентов в ней находятся: уреаза, гиалуронидаза, ферменты гликолиза, нейраминидаза и другие вещества. Под действием внутриротовой субстанции пища изменяется и трансформируется в форму, необходимую для усвоения. При патологии слизистой оболочки полости рта, болезнях внутренних органов часто используется лабораторное исследование ферментов для выявления вида заболевания и причин его образования.

Какие вещества можно отнести к неорганическим?

В состав смешанной жидкости полости рта входят неорганические компоненты. К ним относятся:

Минеральные составляющие создают оптимальную реакцию среды на попадающую пищу, поддерживают уровень кислотности. Значительная часть этих элементов всасывается слизистой оболочкой кишечника, желудка и отправляется в кровь. Слюнные железы активно участвуют в поддержании стабильности внутренней среды и функционирования органов.

Процесс выделения слюны

Выработка слюны происходит как в микроскопических железах ротовой полости, так и в крупных:околоязычных, подчелюстных и околоушных парах. Каналы околоушных желез находятся возле второго моляра сверху, подчелюстные и подъязычные выводятся под языком в одно устье. Сухие продукты вызывают секрецию большего количества слюны, чем влажные. Железами под челюстью и языком синтезируется в 2 раза больше жидкости, чем околоушными – они отвечают за химическую обработку продуктов.

У взрослого человека за сутки образуется около 2 литров слюны. Выделение жидкости на протяжении суток неравномерно: во время употребления продуктов начинается активная выработка до 2,3 мл в минуту, во сне снижается до 0,05 мл. В полости рта секрет, получаемый из каждой железы, смешивается. Он омывает и увлажняет слизистую оболочку.

Слюноотделение контролируется вегетативной нервной системой. Усиление синтеза жидкости происходит под влиянием вкусовых ощущений, обонятельных стимулов и при раздражении пищей во время жевания. Выделение значительно замедляется при стрессе, испуге и обезвоживании.

Активные ферменты, участвующие в переваривании пищи

Система пищеварения преобразует питательные вещества, получаемые с продуктами, превращая их в молекулы. Они становятся топливом для тканей, клеток и органов, которые непрерывно выполняют метаболические функции. Всасывание витаминов и микроэлементов происходит на всех уровнях.

Пища переваривается с момента, когда она попадает в рот. Здесь осуществляется смешивание с жидкостью ротовой полости, включающей ферменты, еда смазывается и отправляется в желудок. Вещества, содержащиеся в слюне, расщепляют продукт на простые элементы, и защищают организм человека от бактерий.

Почему ферменты слюны работают во рту, но перестают функционировать в желудке? Они действуют только в щелочной среде, а дальше, в ЖКТ, она меняется на кислую. Здесь работают протеолитические элементы, продолжающие этап усвоения веществ.

Фермент амилаза или птиалин – расщепляет крахмал и гликоген

Амилаза является пищеварительным ферментом, расщепляющим крахмал на молекулы углеводов, всасывание которых осуществляется в кишечнике. Под действием компонента крахмал и гликоген превращаются в мальтозу, а при помощи дополнительных веществ преобразуются в глюкозу. Чтобы обнаружить этот эффект, съешьте крекер – при пережевывании продукт проявляет сладкий привкус. Вещество работает только в пищеводе и во рту, преобразуя гликоген, но теряет свойства в кислотной среде желудка.

Птиалин производится поджелудочной и слюнными железами. Тип фермента, продуцируемого поджелудочной железой, носит название панкреатической амилазы. Компонент завершает этап переваривания и усвоения углеводов.

Лингвальная липаза – для расщепления жиров

Фермент способствует превращению жиров в простые соединения: глицерол и жирные кислоты. В ротовой полости начинается процесс переваривания, а в желудке вещество прекращает работать. Немного липазы вырабатывается желудочными клетками, компонент специфически расщепляет молочный жир и является особенно важным для малышей, поскольку делает процесс усвоения продуктов и всасывание элементов проще для их недостаточно развитой системы пищеварения.

Разновидности протеазы – для расщепления белка

Протеазы – общий термин для ферментов, расщепляющих белки на аминокислоты. В организме продуцируются три основных типа:

Клетки желудка вырабатывают пепсикоген – неактивный компонент, превращающийся в пепсин при контакте с кислотной средой. Он разрывает пептиды – химические связи белков. Поджелудочная железа отвечает за выработку трипсина и химотрипсина, поступающих в тонкую кишку. Когда уже обработанная желудочным соком и фрагментарно переваренная пища отправляется из желудка в кишечник, эти вещества способствуют образованию простых аминокислот, которые всасываются в кровь.

Почему бывает недостаток ферментов в слюне?

Правильное переваривание главным образом зависит от ферментов. Их недостаток приводит к неполному усвоению пищи, могут возникнуть заболевания желудка, печени. Симптомы их нехватки – изжога, метеоризм и часто возникающая отрыжка. Через некоторое время могут появиться головные боли, нарушится работа эндокринной системы. Малое количество ферментов приводит к ожирению.

Обычно механизмы выработки активных веществ заложены генетически, поэтому нарушение деятельности желез носит врожденный характер. Эксперименты показали, что человек получает ферментный потенциал при рождении, и если его расходовать, не пополняя – он быстро иссякнет.

Процессы, происходящие в организме, можно контролировать. Для упрощения его работы необходимо употреблять ферментированную пищу: приготовленную на пару, сырую, высококалорийную (бананы, авокадо).

К причинам недостатка ферментов можно отнести:

• их малый запас от рождения;
• употребление в пищу продуктов, выращенных в почве, бедной ферментами;
• питание переваренной, жареной едой без сырых овощей и фруктов;
• стресс, беременность, заболевания и патологии органов.

Работа ферментов не прекращается в организме ни на минуту, поддерживая каждый процесс. Они защищают человека от болезней, усиливают выносливость, уничтожают и выводят жиры. При их малом количестве происходит неполное расщепление продуктов, а иммунная система начинает бороться с ними, как с чужеродным телом. Это ослабляет организм и приводит к истощению.

Всасыванию в кишечнике подвергаются только моносахариды: глюкоза, галактоза, фруктоза. Поэтому олиго- и полисахариды, поступающие в организм с пищей, должны гидролизоваться ферментными системами с образованием моносахаридов. На рис. 5.11 схематично изображена локализация ферментативных систем, участвующих в переваривании углеводов, которое начинается в ротовой полости с действия ротовой -амилазы и далее продолжается в разных отделах кишечника с помощью панкреатической -амилазы, сахаразо-изомальтазного, гликоамилазного, -гликозидазного (лактазного), трегалазного комплексов.

Рис. 5.11. Схема локализации ферментных систем переваривания углеводов

5.2.1. Переваривание углеводов с помощью ротовой и панкреатической  -амилаз ( -1,4-гликозидаз). Поступившие с пищей полисахариды, а именно крахмал (состоит из линейного полисахарида амилозы, в которой глюкозильные остатки связаны -1,4-глико-зидными связями, и амилопектина, разветвленного полисахарида, где обнаруживаются также и -1,6-гликозидные связи), начинают гидролизоваться уже в ротовой полости после смачивания слюной, содержащей гидролитический фермент -амилазу (-1,4-гликози-дазу) (К.Ф. 3.2.1.1), расщепляющую в крахмале 1,4-гликозидные связи, но не действующую на 1,6-гликозидные связи.

Кроме того, время контакта фермента с крахмалом в ротовой полости мало, поэтому крахмал переваривается частично, образуя крупные фрагменты  декстрины и немного дисахарида мальтозы. Дисахариды не подвергаются гидролизу под действием амилазы слюны.

При попадании в желудок в кислой среде амилаза слюны ингибируется, процесс переваривания может происходить только внутри пищевого кома, где активность амилазы может сохраняться на некоторое время, пока рН во всем куске не станет кислым. В желудочном соке отсутствуют ферменты, расщепляющие углеводы, возможен лишь незначительный кислотный гидролиз гликозидных связей.

Основным местом гидролиза олиго- и полисахаридов является тонкий кишечник, в разных отделах которого секретируются определенные гликозидазы.

В двенадцатиперстной кишке содержимое желудка нейтрализуется секретом поджелудочной железы, содержащим бикарбонаты НСО 3  и имеющим рН 7,58,0. В секрете поджелудочной железы обнаруживается панкреатическая амилаза, которая гидролизует -1,4-гликозидные связи в крахмале и декстринах с образованием дисахаридов мальтозы (в этом углеводе два остатка глюкозы связаны -1,4-гликозидной связью) и изомальтозы (в этом углеводе два остатка глюкозы, находящихся в местах разветвления в молекуле крахмала и связанных -1,6-гликозидными связями). Образуются также олигосахариды с содержанием 810 остатков глюкозы, связанных как -1,4-гликозидными, так и -1,6-гликозидными связями.

Обе амилазы являются эндогликозидазами. Панкреатическая амилаза также не гидролизует -1,6-гликозидные связи в крахмале и -1,4-гликозидные связи, которыми остатки глюкозы соединены в молекуле целлюлозы.

Целлюлоза проходит через кишечник неизмененной и служит балластным веществом, придавая пище объем и способствуя процессу пищеварения. В толстом кишечнике под действием бактериальной микрофлоры целлюлоза может частично гидролизоваться с образованием спиртов, органических кислот и СО 2 , которые могут выступать в качестве стимуляторов перистальтики кишечника.

Образовавшиеся в верхних отделах кишечника мальтоза, изомальтоза и триозосахариды далее подвергаются гидролизу в тонком кишечнике под действием специфических гликозидаз. Дисахариды пищи, сахароза и лактоза, также гидролизуются специфическими дисахаридазами тонкого кишечника.

В просвете кишечника активность олиго- и дисахаридаз низкая, но большинство ферментов связано с поверхностью эпителиальных клеток, которые в кишечнике расположены на пальцеобразных выростах  ворсинках и сами, в свою очередь, покрыты микроворсинками, все эти клетки образуют щеточную каемку, увеличивающую поверхность контакта гидролитических ферментов с их субстратами.

Расщепляющие гликозидные связи в дисахаридах, ферменты (дисахаридазы) сгруппированы в ферментные комплексы, располагающиеся на наружней поверхности цитоплазматической мембраны энтероцитов: сахаразо-изомальтазный, гликоамилазный, -гликози- дазный.

5.2.2. Сахаразо-изомальтазный комплекс. Этот комплекс состоит из двух полипептидных цепей и прикрепляется к поверхности энтероцита с помощью трансмембранного гидрофобного домена, расположенного в N-концевой части полипептида. Сахаразо-изомальтазный комплекс (К.Ф. 3.2.1.48 и 3.2.1.10) расщепляет -1,2- и -1,6-гликозидные связи в сахарозе и изомальтозе.

Оба фермента комплекса способны гидролизовать также и -1,4-гликозидные связи в мальтозе и мальтотриозе (трисахарид, содержащий три остатка глюкозы и образующийся при гидролизе крахмала).

Хотя комплекс обладает довольно высокой мальтазной активностью, гидролизуя 80 % мальтозы, образующейся при переваривании олиго- и полисахаридов, основной его специфичностью является все же гидролиз сахарозы и изомальтозы, скорость гидролиза гликозидных связей в которых больше, чем скорость гидролиза связей в мальтозе и мальтотриозе. При этом сахаразная субъединица представляет собой единственный фермент кишечника, гидролизующий сахарозу. Комплекс локализован в основном в тощей кишке, в проксимальной и дистальной частях кишечника содержание сахаразо-изомальтазного комплекса незначительно.

5.2.3. Гликоамилазный комплекс. Этот комплекс (К.Ф. 3.2.1.3 и 3.2.1.20) гидролизует -1,4-гликозидные связи между остатками глюкозы в олигосахаридах. Аминокислотная последовательность гликоамилазного комплекса имеет 60 %-ю гомологию с последовательностью сахаразо-изомальтазного комплекса. Оба комплекса относятся к семейству 31 гликозилгидролаз. Являясь экзогликозидазой, фермент действует с восстанавливающего конца, может расщеплять также и мальтозу, выступая в этой реакции в качестве мальтазы (при этом гликоамилазный комплекс гидролизует оставшиеся 20 % образовавшейся при переваривании олиго- и полисахаридов мальтозы). В состав комплекса входят две каталитические субъединицы, имеющие небольшие отличия в субстратной специфичности. Наибольшую активность комплекс проявляет в нижних отделах тонкого кишечника.

5.2.4.  -Гликозидазный комплекс (лактаза). Этот ферментный комплекс осуществляет гидролиз -1,4-гликозидных связей между галактозой и глюкозой в лактозе.

Гликопротеин связан с щеточной каемкой и неравномерно распределен по всему тонкому кишечнику. С возрастом активность лактазы падает: она максимальна у младенцев, у взрослых составляет менее 10 % от уровня активности фермента, выделенного у детей.

5.2.5. Трегалаза . Этот фермент (К.Ф. 3.2.1.28) представляет собой гликозидазный комплекс, гидролизующий связи между мономерами в трегалозе, дисахариде, обнаруженном в грибах и состоящем из двух глюкозильных остатков, связанных гликозидной связью между первыми аномерными атомами углерода.

Из углеводов пищи в результате действия гликозилгидролаз образуются моносахариды: в большом количестве глюкоза, фруктоза, галактоза, в меньшей степени  манноза, ксилоза, арабиноза, которые всасываются эпителиальными клетками тощей и подвздошной кишок и транспортируются через мембраны этих клеток с помощью специальных механизмов.

5.2.6. Транспорт моносахаридов через мембраны эпителиальных клеток кишечника. Перенос моносахаридов в клетки слизистой кишечника может осуществляться путем облегченной диффузии и активного транспорта. В случае активного транспорта глюкоза переносится через мембрану вместе с ионом Na + одним белком-переносчиком, причем эти вещества взаимодействуют с разными участками данного белка (рис. 5.12). Ион Na + поступает в клетку по градиенту концентрации, а глюкоза  против градиента концентрации (вторично-активный транспорт), поэтому чем больше градиент , тем больше перенесется в энтероциты глюкозы. При снижении концентрации Na + во внеклеточной жидкости уменьшается поступление глюкозы. Градиент концентраций Na + , лежащий в основе активного симпорта, обеспечивается действием Na + , К + -АТРазы, которая работает как насос, выкачивающий из клетки Na + в обмен на ион К + . Таким же образом по механизму вторично-активного транспорта в энтероциты поступает галактоза.

Рис. 5.12. Поступление моносахаридов в энтероциты. SGLT1  натрий-зависимый транспортер глюкозы/галактозы в мембране эпителиальных клеток; Na + , K + -АТРаза на базолатеральной мембране создает градиент концентраций ионов натрия и калия, необходимый для функционирования SGLT1. GLUT5 транспортирует через мембрану внутрь клетки преимущественно фруктозу. GLUT2 на базолатеральной мембране осуществляет транспорт глюкозы, галактозы и фруктозы из клетки (согласно )

Благодаря активному транспорту энтероциты могут поглощать глюкозу при ее низкой концентрации в просвете кишечника. При высокой концентрации глюкозы она поступает в клетки путем облегченной диффузии с помощью специальных белков-переносчиков (транспортеров). Таким же образом переносится внутрь эпителиальных клеток фруктоза.

В кровеносные сосуды моносахариды поступают из энтероцитов в основном с помощью облегченной диффузии. Половина глюкозы через капилляры ворсинок по воротной вене транспортируется в печень, половина доставляется кровью к клеткам других тканей.

5.2.7. Транспорт глюкозы из крови в клетки. Поступление глюкозы из крови в клетки осуществляется путем облегченной диффузии, т. е. скорость транспорта глюкозы определяется градиентом ее концентраций по обе стороны мембраны. В клетках мышц и жировой ткани облегченная диффузия регулируется гормоном поджелудочной железы  инсулином. В отсутствие инсулина мембрана клеток не содержит транспортеров глюкозы. Белок-переносчик (транспортер) глюкозы из эритроцитов (GLUT1), как видно из рис. 5.13, представляет собой трансмембранный белок, состоящий из 492 аминокислотных остатков и имеющий доменную структуру. Полярные аминокислотные остатки располагаются по обе стороны мембраны, гидрофобные локализованы в мембране, пересекая ее несколько раз. На внешней стороне мембраны есть участок связывания глюкозы. При связывании глюкозы изменяется конформация переносчика, и участок связывания моносахарида оказывается открытым внутрь клетки. Глюкоза переходит внутрь клетки, отделяясь от белка-переносчика.

5.2.7.1. Транспортеры глюкозы: ГЛЮТ 1, 2, 3, 4, 5. Во всех тканях обнаружены транспортеры глюкозы, которых существует несколько разновидностей, получивших нумерацию в порядке их обнаружения. Описано пять видов ГЛЮТ, имеющих сходную первичную структуру и доменную организацию.

ГЛЮТ 1, локализованный в мозге, плаценте, почках, толстом кишечнике, эритроцитах, осуществляет поступление глюкозы в мозг.

ГЛЮТ 2 переносит глюкозу из органов, выделяющих ее в кровь: энтероцитов, печени, транспортирует в -клетки островков Лангерханса поджелудочной железы.

ГЛЮТ 3 обнаружен во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки, обеспечивает приток глюкозы к клеткам нервной ткани.

ГЛЮТ 4 переносит глюкозу в клетки мышц (скелетных и сердечных) и жировой ткани, является инсулинзависимым.

ГЛЮТ 5 обнаружен в клетках тонкого кишечника, возможно, переносит и фруктозу.

Все переносчики могут располагаться как в цитоплазматических

Рис. 5.13. Структура белка-переносчика (транспортера) глюкозы из эритроцитов (ГЛЮТ1) (согласно )

везикулах клеток, так и в плазматической мембране. В отсутствие инсулина ГЛЮТ 4 располагается только внутри клетки. Под влиянием инсулина везикулы переносятся к плазматической мембране, сливаются с ней и ГЛЮТ 4 встраивается в мембрану, после этого транспортер осуществляет облегченную диффузию глюкозы в клетку. После снижения концентрации инсулина в крови транспортеры снова возвращаются в цитоплазму и транспорт глюкозы в клетку прекращается.

В работе транспортеров глюкозы выявлены различные нарушения. При наследственном дефекте белков-переносчиков развивается инсулинонезависимый сахарный диабет. Кроме дефектов белка, встречаются и другие нарушения, обусловленные: 1) дефектом передачи сигнала инсулина о перемещении транспортера к мембране, 2) дефектом перемещения транспортера, 3) дефектом включения белка в мембрану, 4) нарушением отшнуровывания от мембраны.

5.2.8. Инсулин. Это соединение является гормоном, секретируемым -клетками островков Лангерханса поджелудочной железы. Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей: одна содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), другая  30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены между собой двумя дисульфидными связями: А7В7, А20В19. Внутри А-цепи есть внутримолекулярная дисульфидная связь между шестым и одиннадцатым остатками. Гормон может существовать в двух конформациях: Т и R (рис. 5.14).

Рис. 5.14. Пространственная структура мономерной формы инсулина: а  инсулин свиньи, Т-конформация, б  инсулин человека, R-конформа- ция (А-цепь изображена красным цветом, В-цепь  желтым ) (согласно )

Гормон может существовать в виде мономера, димера и гексамера. В гексамерной форме инсулин стабилизируется ионом цинка, образующего координационные связи с His10 В-цепи всех шести субъединиц (рис. 5.15).

Инсулины млекопитающих имеют большую гомологию по первичной структуре с инсулином человека: так, в инсулине свиньи только одна замена  вместо треонина на карбоксильном конце В-цепи стоит аланин, в инсулине быка три других аминокислотных остатка в сравнении с инсулином человека. Наиболее часто замены встречаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А, но они не оказывают существенного влияния на биологическую активность гормона.

Замены аминокислотных остатков в положениях дисульфидных связей, гидрофобных остатков в С- и N-концевых участках А-цепи и в С-концевых участках В-цепи встречаются очень редко, что свидетельствует о значимости этих участков в проявлении биологической активности инсулина. В формировании активного центра гормона принимают участие остатки Phe24 и Phe25 В-цепи и С- и N-конце- вые остатки А-цепи.

Рис. 5.15. Пространственная структура гексамера инсулина (R 6) (согласно )

5.2.8.1. Биосинтез инсулина. Инсулин синтезируется в виде предшественника  препроинсулина, содержащего 110 аминокислотных остатков, на полирибосомах в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Биосинтез начинается с образования сигнального пептида, который проникает в просвет эндоплазматического ретикулума и направляет движение растущего полипептида. В конце синтеза сигнальный пептид длиной в 24 аминокислотных остатка отщепляется от препроинсулина с образованием проинсулина, который содержит 86 аминокислотных остатков и переносится в аппарат Гольджи, где в цистернах происходит дальнейшее созревание инсулина. Пространственная структура проинсулина представлена на рис. 5.16.

В процессе длительного созревания под действием сериновых эндопептидаз РС2 и РС1/3 происходит расщепление сначала пептидной связи между Arg64 и Lys65, потом гидролиз пептидной связи, образованной Arg31 и Arg32, с отщеплением С-пептида, состоящего из 31 аминокислотного остатка. Превращение проинсулина в инсулин, содержащий 51 аминокислотный остаток, заканчивается гидролизом остатков аргинина на N-конце А-цепи и С-конце В-цепи под действием карбоксипептидазы Е, которая проявляет специфичность, аналогичную карбоксипептидазе В, т. е. гидролизует пептидные связи, иминогруппа которой принадлежит основной аминокислоте (рис. 5.17 и 5.18).

Рис. 5.16. Предположительная пространственная структура проинсулина в конформации, способствующей протеолизу. Красными шариками выделены аминокислотные остатки (Arg64 и Lys65; Arg31 и Arg32), пептидные связи между которыми подвергаются гидролизу в результате процессинга проинсулина (согласно )

Инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах поступают в секреторные гранулы, где инсулин, взаимодействуя с ионом цинка, образует димеры и гексамеры. Секреторные гранулы, сливаясь с плазматической мембраной, секретируют инсулин и С-пептид во внеклеточную жидкость в результате экзоцитоза. Время полупревращения инсулина в плазме крови составляет 310 мин, С-пептида − около 30 мин. Инсулин подвергается распаду под действием фермента инсулиназы, этот процесс протекает в печени и почках.

5.2.8.2. Регуляция синтеза и секреции инсулина. Главным регулятором секреции инсулина является глюкоза, которая регулирует экспрессию гена инсулина и генов белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. Глюкоза может непосредственно связываться с транскрипционными факторами − в этом проявляется прямое влияние на скорость экспрессии гена. Возможно вторичное влияние на секрецию инсулина и глюкагона, когда освобождение инсулина из секреторных гранул активирует транскрипцию мРНК инсулина. Но секреция инсулина зависит от концентрации ионов Са 2+ и уменьшается при их дефиците даже при высокой концентрации глюкозы, которая активирует синтез инсулина. Кроме того, она тормозится адреналином при его связывании с  2 -рецепторами. Стимуляторами секреции инсулина выступают гормоны роста, кортизол, эстрогены, гормоны желудочно-кишечного тракта (секретин, холецистокинин, желудочный ингибирующий пептид).

Рис. 5.17. Синтез и процессинг препроинсулина (согласно )

Секреция инсулина -клетками островков Лангерханса в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови реализуется следующим образом:

Рис. 5.18. Процессинг проинсулина в инсулин путем гидролиза пептидной связи между Arg64 и Lys65, катализируемого сериновой эндопептидазой РС2, и расщепления пептидной связи между Arg31 и Arg32 под действием сериновой эндопептидазы РС1/3, превращение заканчивается отщеплением остатков аргинина на N-конце А-цепи и С-конце В-цепи под действием карбоксипептидазы Е (отщепляемые остатки аргинина изображены в кружочках). В результате процессинга, кроме инсулина, образуется С-пептид (согласно )

1) глюкоза транспортируется в -клетки белком-переносчиком ГЛЮТ 2;

2) в клетке глюкоза подвергается гликолизу и далее окисляется в дыхательном цикле с образованием АТР; интенсивность синтеза АТР зависит от уровня глюкозы в крови;

3) под действием АТР происходит закрытие ионных калиевых каналов и деполяризация мембраны;

4) деполяризация мембраны вызывает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов и вход кальция в клетку;

5) повышение уровня кальция в клетке активирует фосфолипазу C, расщепляющую один из мембранных фосфолипидов  фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат  на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацил- глицерол;

6) инозитолтрифосфат, связываясь с рецепторными белками эндоплазматического ретикулума, вызывает резкое повышение концентрации связанного внутриклеточного кальция, что приводит к высвобождению заранее синтезированного инсулина, хранящегося в секреторных гранулах.

5.2.8.3. Механизм действия инсулина. Основное действие инсулина на мышечные и жировые клетки заключается в усилении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20−40 раз. При стимуляции инсулином наблюдается увеличение в 5−10 раз содержания транспортных белков глюкозы в плазматических мембранах при одновременном уменьшении на 50−60 % их содержания во внутриклеточном пуле. Требующееся при этом количество энергии в виде АТР необходимо в основном для активации инсулинового рецептора, а не для фосфорилирования белка-транспортера. Стимуляция транспорта глюкозы увеличивает потребление энергии в 20−30 раз, тогда как для перемещения транспортеров глюкозы требуется лишь незначительное ее количество. Транслокация транспортеров глюкозы к мембране клетки наблюдается уже через несколько минут после взаимодействия инсулина с рецептором, и для ускорения или поддержания процесса циклирования белков-транспортеров необходимо дальнейшее стимулирующее влияние инсулина.

Своё действие на клетки инсулин, как и другие гормоны, осуществляет через соответствующий белок-рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный интегральный белок клеточной мембраны, состоящий из двух -субъединиц (130 kDа) и двух -субъединиц (95 кДа); первые расположены целиком вне клетки, на ее поверхности, вторые пронизывают плазматическую мембрану.

Рецептор к инсулину представляет собой тетрамер, состоящий из двух внеклеточных -субъединиц, взаимодействующих с гормоном и связанных друг с другом дисульфидными мостиками между цистеинами 524 и триплетом Cys682, Cys683, Cys685 обеих -субъединиц (см. рис. 5.19, а ), и двух трансмембранных -субъеди- ниц, проявляющих тирозинкиназную активность, связанных дисульфидным мостиком между Cys647 () и Cys872. Полипептидная цепь -субъединицы молекулярной массой 135 kDa содержит 719 амино-

Рис. 5.19. Структура димера инсулинового рецептора: а  модульная структура инсулинового рецептора. Вверху − -субъединицы, связанные дисульфидными мостиками Cys524, Cys683685 и состоящие из шести доменов: двух содержащих лейциновые повторы L1 и L2, цистеин-богатой области СR и трех фибронектиновых доменов типа III Fn o , Fn 1 , ID (домена внедрения). Внизу − -субъединицы, связанные с -субъединицей дисульфидным мостиком Cys647Cys872 и состоящие из семи доменов: трех фибронектиновых доменов ID, Fn 1 и Fn 2 , трансмембранного домена ТМ, примыкающего к мембране домена JM, тирозинкиназного домена ТК, С-концевого СТ; б  пространственное расположение рецептора, один димер изображен в цвете, другой  белый, А  активирующая петля, противоположная месту связывания гормона, Х (красный)  С-концевая часть -субъединицы, Х (черный)  N-концевая часть -субъединицы, желтые шарики 1,2,3  дисульфидные связи между остатками цистеина в положениях 524, 683685, 647872 (согласно )

кислотных остатков и состоит из шести доменов: двух содержащих лейциновые повторы доменов L1 и L2, цистеин-богатой области СR, где локализуется центр связывания инсулина, и трех фибронектиновых доменов типа III Fn o , Fn 1 , Ins (домена внедрения) (см. рис. 5.18). -Субъединица включает 620 аминокислотных остатков, имеет молекулярную массу 95 kDa и состоит из семи доменов: трех фибронектиновых доменов ID, Fn 1 и Fn 2 , трансмембранного домена ТМ, примыкающего к мембране домена JM, тирозинкиназного до- мена ТК, С-концевого СТ. На рецепторе обнаружено два места связывания инсулина: одно с высоким сродством, другое  с низким. Для проведения сигнала гормона в клетку необходимо связывание инсулина с центром высокого сродства. Этот центр формируется при связывании инсулина из L1, L2 и CR доменов одной -субъединицы и фибронектиновых доменов другой, при этом расположение -субъединиц противоположно относительно друг друга, как это показано на рис. 5.19, с.

В отсутствие взаимодействия инсулина с центром высокого сродства рецептора -субъединицы отодвинуты от -субъединиц выступом (cam), являющимся частью CR домена, что препятствует контакту активирующей петли (А-loop) тирозинкиназного домена одной -субъединицы с сайтами фосфорилирования на другой -субъ-единице (рис. 5.20, б ). При связывания инсулина с центром высокого сродства инсулинового рецептора изменяется конформация рецептора, выступ более не препятствует сближению - и -субъединиц, активирующие петли ТК доменов взаимодействуют с сайтами фосфорилирования тирозинов на противоположном ТК домене, происходит трансфосфорилирование -субъединиц по семи остаткам тирозина: Y1158, Y1162, Y1163 активирующей петли (это киназный регуляторный домен), Y1328, Y1334 СТ домена, Y965, Y972 JM домена (рис. 5.20, а ), что приводит к повышению тирозинкиназной активности рецептора. В позиции 1030 ТК находится остаток лизина, входящий в каталитический активный центр − АТР-связывающий центр. Замена этого лизина на многие другие аминокислоты путем сайтнаправленного мутагенеза уничтожает тирозинкиназную активность инсулинового рецептора, но не нарушает связывания инсулина. Однако присоединение инсулина к такому рецептору никакого действия на клеточный метаболизм и пролиферацию не оказывает. Фосфорилирование некоторых остатков серина-треонина, наоборот, снижает сродство к инсулину и уменьшает тирозинкиназную активность.

Известно несколько субстратов инсулинового рецептора: ИРС-1 (субстрат инсулинового рецептора), ИРС-2, белки семейства STAT (signal transducer and activator of transcription − переносчики сигнала и активаторы транскрипции подробно рассмотрены нами в Части 4 «Биохимические основы защитных реакций»).

ИРС-1 представляет собой цитоплазматический белок, связывающийся с фосфорилированными тирозинами ТК инсулинового рецептора своим SH2-доменом и фосфорилируемый тирозинкиназой рецептора немедленно после стимуляции инсулином. От степени фосфорилирования субстрата зависит увеличение или уменьшение клеточного ответа на инсулин, амплитуда изменений в клетках и чувствительность к гормону. Повреждения гена ИРС-1 могут быть причиной инсулинзависимого диабета. Пептидная цепь ИРС-1 содержит около 1200 аминокислотных остатков, 2022 потенциальных центров фосфорилирирования по тирозину и около 40 центров фосфорилирования по серину-треонину.

Рис. 5.20. Упрощенная схема структурных изменений при связывании инсулина с инсулиновым рецептором: а  изменение конформации рецептора в результате связывания гормона в центре высокого сродства приводит к смещению выступа, сближению субъединиц и трансфосфорилированию ТК доменов; б  в отсутствие взаимодействия инсулина с центром связывания высокого сродства на инсулиновом рецепторе выступ (саm) препятствует сближению - и -субъединиц и трансфосфорилированию ТК доменов. A-петля  активирующая петля ТК домена, цифры 1 и 2 в кружочке  дисульфидные связи между субъединицами, ТК  тирозинкиназный домен, С  каталитический центр ТК, set 1 и set 2  аминокислотные последовательности -субъединиц, формирующие место высокого сродства инсулина к рецептору (cогласно )

Фосфорилирование ИРС-1 по нескольким тирозиновым остаткам придает ему способность соединяться с белками, содержащими SH2-домены: тирозинфосфатазой syp, p85-субъединицей ФИ-3-киназы (фосфатидилинозитол-3-киназы), адапторным белком Grb2, протеинтирозинфосфатазой SH-PTP2, фосфолипазой С, GAP (активатором малых GTP-связывающих белков). В результате взаимодействия ИРС-1 с подобными белками генерируются множественные нисходящие сигналы.

Рис. 5.21. Транслокация белков-переносчиков глюкозы ГЛЮТ 4 в мышечных и жировых клетках из цитоплазмы в плазматическую мембрану под действием инсулина. Взаимодействие инсулина с рецептором приводит к фосфорилированию субстрата инсулинового рецептора (ИРС), связывающего ФИ-3-киназу (ФИ3К), катализирующую синтез фосфолипида фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PtdIns(3,4,5)P 3). Последнее соединение, связывая плекстриновые домены (РН), мобилизует к клеточной мембране протеинкиназы PDK1, PDK2 и РКВ. PDK1 фосфорилирует РКВ по Thr308, активируя ее. Фосфорилированная РКВ ассоциирует с везикулами, содержащими ГЛЮТ 4, вызывая их транслокацию в плазматическую мембрану, приводящую к усилению транспорта глюкозы внутрь мышечных и жировых клеток (согласно )

Стимулируемая фосфорилированным ИРС-1 фосфолипаза С гидролизует фосфолипид клеточной мембраны фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат с образованием двух вторичных мессенджеров: инозитол-3,4,5-трифосфата и диацилглицерина. Инозитол-3,4,5-трифос- фат, действуя на ионные каналы эндоплазматического ретикулума, высвобождает из него кальций. Диацилглицерин действует на кальмодулин и протеинкиназу С, которая фосфорилирует различные субстраты, приводя к изменению активности клеточных систем.

Фосфорилированный ИРС-1 активирует также ФИ-3-киназу, катализирующую фосфорилирование фосфатидилинозитола, фосфатидилинозитол-4-фосфата и фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата по положению 3 с образованием соответственно фосфатидилинозитол-3-фосфата, фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата.

ФИ-3-киназа представляет собой гетеродимер, содержащий регуляторную (р85) и каталитическую (р110) субъединицы. В регуляторной субъединице есть два SH2-домена и SH3-домен, поэтому ФИ-3-киназа с высоким сродством присоединяется к ИРС-1. Образовавшиеся в мембране производные фосфатидилинозитола, фосфорилированные по положению 3, связывают белки, содержащие так называемый плекстриновый (РН) домен (домен проявляет высокое сродство к фосфатидилинозитол-3-фосфатам): протеинкиназу PDK1 (фосфатидилинозитид-зависимую киназу), протеинкиназу В (РКВ).

Протеинкиназа В (РКВ) состоит из трех доменов: N-концевого плекстринового, центрального каталитического и С-концевого регуляторного. Плекстриновый домен необходим для активации РКВ. Связавшись с помощью плекстринового домена вблизи клеточной мембраны, РКВ сближается с протеинкиназой PDK1, которая через

свой плекстриновый домен также локализуется вблизи клеточной мембраны. PDK1 фосфорилирует Thr308 киназного домена РКВ, что приводит к активации РКВ. Активированная РКВ фосфорилирует киназу 3 гликогенсинтазы (по положению Ser9), вызывая инактивацию фермента и тем самым процесс синтеза гликогена. Фосфорилированию подвергается также ФИ-3-фосфат-5-киназа, действующая на везикулы, в которых белки-переносчики ГЛЮТ 4 хранятся в цитоплазме адипоцитов, вызывая перемещение транспортеров глюкозы к клеточной мембране, встраивание в нее и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки (рис. 5.21).

Инсулин не только влияет на поступление глюкозы в клетку с помощью белков-переносчиков ГЛЮТ 4. Он участвует в регуляции метаболизма глюкозы, жиров, аминокислот, ионов, в синтезе белков, оказывает влияние на процессы репликации и транскрипции.

Влияние на метаболизм глюкозы в клетке осуществляется путем стимулирования процесса гликолиза с помощью повышения активности ферментов, участвующих в этом процессе: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы, гексокиназы. Инсулин посредством аденилатциклазного каскада активирует фосфатазу, дефосфорилирующую гликогенсинтазу, что приводит к активации синтеза гликогена (рис. 5.22) и ингибированию процесса его распада. Ингибируя фосфоенолпируваткарбоксикиназу, инсулин тормозит процесс глюконеогенеза.

Рис. 5.22. Схема синтеза гликогена

В печени и жировой ткани под действием инсулина стимулируется синтез жиров путем активации ферментов: ацетилСоА-карбоксилазы, липопротеинлипазы. При этом распад жиров тормозится, так как активируемая инсулином фосфатаза, дефосфорилируя гормончувствительную триацилглицеринлипазу, ингибирует этот фермент и концентрация циркулирующих в крови жирных кислот уменьшается.

В печени, жировой ткани, скелетных мышцах, сердце инсулин влияет на скорость транскрипци более сотни генов.

5.2.9. Глюкагон. В ответ на уменьшение концентрации глюкозы в крови -клетки островков Лангерханса поджелудочной железы вырабатывают «гормон голода»  глюкагон, который представляет собой полипептид молекулярной массы 3 485 Da, состоящий из 29 аминокислотных остатков.

Действие глюкагона противоположно эффектам инсулина. Инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, а глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии.

Рис. 5.23. Структура проглюкагона человека и тканеспецифический процессинг проглюкагона в пептиды-производные из проглюкагона: в поджелудочной железе из проглюкагона образуются глюкагон и MPGF (mayor proglucagon fragment); в нейроэндокринных клетках кишечника и некоторых отделах центральной нервной системы генерируются глицентин, оксинтомодулин, GLP-1 (пептид, получаемый из проглюкагона), GLP-2, два промежуточных пептида (intervening peptide  IP), GRPP  glicentin-related pancreatic polypeptide (полипептид из поджелудочной железы − производное глицентина) (cогласно )

Гормон синтезируется -клетками островков Лангерханса поджелудочной железы, а также в нейроэндокринных клетках кишечника и в центральной нервной системе в виде неактивного предшественника  проглюкагона (молекулярной массы 9 000 Da), содержащего 180 аминокислотных остатков и подвергающегося процессингу с помощью конвертазы 2 и образующего несколько пептидов разной длины, в их числе глюкагон и два глюкагон-подобных пептида (glucagon like peptide  GLP-1, GLP-2, глицентин) (рис. 5.23). 14 из 27 аминокислотных остатков глюкагона идентичны таковым в молекуле другого гормона желудочно-кишечного тракта  секретина.

Для связывания глюкагона с рецепторами реагирующих на него клеток необходима целостность его последовательности 127 с N-конца. Важную роль в проявлении эффектов гормона играет остаток гистидина, расположенный на N-конце, а в связывании с рецепторами  фрагмент 2027.

В плазме крови глюкагон не связывается с каким-либо транспортным белком, время полупревращения его равно 5 мин, в печени он разрушается протеиназами, при этом распад начинается с расщепления связи между Ser2 и Gln3 и удаления дипептида с N-конца.

Секреция глюкагона подавляется глюкозой, но стимулируется белковой пищей. GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона и стимулирует секрецию инсулина.

Глюкагон оказывает действие только на гепатоциты и жировые клетки, имеющие в плазматической мембране рецепторы к нему. В гепатоцитах, связываясь с рецепторами на плазматической мембране, глюкагон посредством G-белка активирует аденилатциклазу, катализирующую образование сАМР, который, в свою очередь, приводит к активации фосфорилазы, ускоряющей распад гликогена, и ингибированию гликогенсинтазы и торможению образования гликогена. Глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов, участвующих в этом процессе: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы. Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образованию глюкозы.

В жировых клетках гормон также, используя аденилатциклазный каскад, активирует гормончувствительную триацилглицеринлипазу, стимулируя липолиз. Глюкагон повышает секрецию катехоламинов мозговым веществом надпочечников. Участвуя в реализации реакций типа «бей или беги», глюкагон повышает доступность энергетических субстратов (глюкозы, свободных жирных кислот) для скелетных мышц и усиливает кровоснабжение скелетных мышц за счёт усиления работы сердца.

Глюкагон не оказывает действия на гликоген скелетных мышц из-за практически полного отсутствия в них глюкагоновых рецепторов. Гормон вызывает увеличение секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы и торможение активности инсулиназы.

5.2.10. Регуляция метаболизма гликогена. Накопление глюкозы в организме в виде гликогена и его распад согласуются с потребностями организма в энергии. Направление процессов метаболизма гликогена регулируется механизмами, зависимыми от действия гормонов: в печени инсулина, глюкагона и адреналина, в мышцах инсулина и адреналина. Переключение процессов синтеза или распада гликогена происходит при переходе от абсорбтивного периода к постабсорбтивному или при смене состояния покоя на физическую работу.

5.2.10.1. Регуляция активности гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы. При изменении концентрации глюкозы в крови происходит синтез и секреция инсулина и глюкагона. Эти гормоны регулируют процессы синтеза и распада гликогена, воздействуя на активность ключевых ферментов этих процессов: гликогенсинтазу и гликогенфосфорилазу путем их фосфорилирования-дефосфорилиро- вания.

Рис. 5.24 Активация гликогенфосфорилазы фосфорилированием остатка Ser14 с помощью киназы гликогенфосфорилазы и инактивация с помощью фосфатазы, катализирующей дефосфорилирование остатка серина (согласно )

Оба фермента существуют в двух формах: фосфорилированной (активная гликогенфосфорилаза а и неактивная гликогенсинтаза) и дефосфорилированной (неактивная фосфорилаза b и активная гликогенсинтаза) (рис. 5.24 и 5.25). Фосфорилирование осуществляется киназой, катализирующей перенос фосфатного остатка от АТР на остаток серина, а дефосфорилирование катализирует фосфопротеинфосфатаза. Активности киназы и фосфатазы также регулируются путем фосфорилирования-дефосфорилирования (см. рис. 5.25).

Рис. 5.25. Регуляция активности гликогенсинтазы. Фермент активируется действием фосфопротеинфосфатазы (РР1), дефосфорилирующей три остатка фосфосерина вблизи С-конца в гликогенсинтазе. Киназа 3 гликогенсинтазы (GSK3), катализирующая фосфорилирование трех остатков серина в гликогенсинтазе, ингибирует синтез гликогена и активируется фосфорилированием с помощью казеинкиназы (СКII). Инсулин, глюкоза и глюкозо-6-фосфат активируют фосфопротеинфосфатазу, а глюкагон и адреналин (эпинефрин) ее ингибируют. Инсулин тормозит действие киназы 3 гликогенсинтазы (согласно )

сАМР-зависимая протеинкиназа А (РКА) фосфорилирует киназу фосфорилазы, переводя ее в активное состояние, которая в свою очередь фосфорилирует гликогенфосфорилазу. Синтез сАМР стимулируется адреналином и глюкагоном.

Инсулин посредством каскада с участием Ras-белка (сигнальный Ras-путь) активирует протеинкиназу рр90S6, фосфорилирующую и тем самым активирующую фосфопротеинфосфатазу. Активная фосфатаза дефосфорилирует и инактивирует киназу фосфорилазы и гликогенфосфорилазу.

Фосфорилирование с помощью РКА гликогенсинтазы приводит к ее инактивации, а дефосфорилирование с помощью фосфопротеинфосфатазы активирует фермент.

5.2.10.2. Регуляция метаболизма гликогена в печени. Изменение концентрации глюкозы в крови изменяет и относительные концентрации гормонов: инсулина и глюкагона. Отношение концентрации инсулина к концентрации глюкагона в крови называется «инсулин-глюкагоновым индексом». В постабсорбтивный период индекс снижается и на регуляцию концентрации глюкозы в крови оказывает влияние концентрация глюкагона.

Глюкагон, как приведено выше, активирует выделение в кровь глюкозы за счет распада гликогена (активации гликогенфосфорилазы и ингибирования гликогенсинтазы) или путем синтеза из других веществ  глюконеогенеза. Из гликогена образуется глюкозо-1-фосфат, изомеризующийся в глюкозо-6-фосфат, под действием глюкозо-6-фосфатазы гидролизуемый с образованием свободной глюкозы, способной выйти из клетки в кровь (рис. 5.26).

Действие адреналина на гепатоциты сходно с действием глюкагона в случае использования  2 -рецепторов и обусловлено фосфорилированием и активацией гликогенфосфорилазы. В случае взаимодействия адреналина с  1 -рецепторами плазматической мембраны трансмембранная передача гормонального сигнала осуществляется с использованием инозитолфосфатного механизма. В обоих случаях активируется процесс распада гликогена. Использование того или иного типа рецептора зависит от концентрации адреналина в крови.

Рис. 5.26. Схема фосфоролиза гликогена

В период пищеварения инсулин-глюкагоновый индекс повышается и преобладает влияние инсулина. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, активирует, фосфорилируя через Ras-путь, фосфодиэстеразу сАМР, гидролизующую этот вторичный посредник с образованием АМР. Инсулином активируется также через Ras-путь фосфопротеинфосфатаза гранул гликогена, дефосфорилирующая и активирующая гликогенсинтазу и инактивирующая киназу фофорилазы и саму гликогенфосфорилазу. Инсулин индуцирует синтез глюкокиназы для ускорения фосфорилирования глюкозы в клетке и включения ее в гликоген. Таким образом, инсулин активирует процесс синтеза гликогена и тормозит его распад.

5.2.10.3. Регуляция метаболизма гликогена в мышцах. В случае интенсивной работы мышц распад гликогена ускоряется адреналином, связывающимся с  2 -рецепторами и через аденилатциклазную систему приводящим к фосфорилированию и активации киназы фосфорилазы и гликогенфосфорилазы и ингибированию гликогенсинтазы (рис. 5.27 и 5.28). В результате дальнейшего превращения глюкозо-6-фосфата, образовавшегося из гликогена, синтезируется АТР, необходимый для осуществления интенсивной работы мышц.

Рис. 5.27. Регуляция активности гликогенфосфорилазы в мышцах (согласно )

В состоянии покоя гликогенфосфорилаза мышц неактивна, так как находится в дефосфорилированном состоянии, но распад гликогена происходит за счет аллостерической активации гликогенфосфорилазы b с помощью АМР и ортофосфата, образующихся при гидролизе АТР.

Рис. 5.28. Регуляция активности гликогенсинтазы в мышцах (соглас- но )

При умеренных мышечных сокращениях аллостерически (ионами Са 2+) может активироваться киназа фосфорилазы. Концентрация Са 2+ увеличивается при сокращении мышц в ответ на сигнал двигательного нерва. При затухании сигнала уменьшение концентрации Са 2+ одновременно «выключает» активность киназы, таким образом

ионы Са 2+ участвуют не только в мышечном сокращении, но и в обеспечении энергией этих сокращений.

Ионы Са 2+ связываются с белком кальмодулином, в данном случае выступающим одной из субъединиц киназы. Мышечная киназа фосфорилазы имеет строение  4  4  4  4 . Каталитическими свойствами обладает только -субъединица, - и -субъединицы, являясь регуляторными, фосфорилируются по остаткам серина с помощью РКА, -субъединица идентична белку кальмодулину (подробно рассмотрен в разд. 2.3.2 части 2 «Биохимия движения»), связывает четыре иона Са 2+ , что приводит к конформационным изменениям, активации каталитической -субъединицы, хотя киназа остается в дефосфорилированном состоянии.

В период пищеварения в состоянии покоя в мышцах также происходит синтез гликогена. Глюкоза поступает в мышечные клетки с помощью белков-переносчиков ГЛЮТ 4 (их мобилизация в клеточную мембрану под действием инсулина подробно рассмотрена в разд. 5.2.4.3 и на рис. 5.21). Влияние инсулина на синтез гликогена в мышцах осуществляется также посредством дефосфорилирования гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы.

5.2.11. Неферментативное гликозилирование белков. Одним из видов посттрансляционной модификации белков является гликозилирование остатков серина, треонина, аспарагина, гидроксилизина с помощью гликозилтрансфераз. Поскольку в крови в период пищеварения создается высокая концентрация углеводов (восстанавливающих сахаров), возможно неферментативное гликозилирование белков, липидов и нуклеиновых кислот, получившее название гликирование. Продукты, образующиеся в результате многоступенчатого взаимодействия сахаров с белками, называются продуктами конечного гликозилирования (AGEs  Advanced Glycation End-products) и обнаружены во многих белках человека. Период полураспада этих продуктов более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет), и скорость их образования зависит от уровня и длительности экспозиции с редуцирующим сахаром. Предполагается, что именно с их образованием связаны многие осложнения, возникающие при диабете, при болезни Альцгеймера, при катаракте.

Процесс гликирования можно разделить на две фазы: раннюю и позднюю. На первой стадии гликирования происходит нуклеофильная атака карбонильной группы глюкозы -аминогруппой лизина или гуанидиниевой группы аргинина, в результате которой образуется лабильное основание Шиффа – N ‑гликозилимин (рис. 5.29).Образование основания Шиффа – процесс относительно быстрый и обратимый.

Далее происходит перегруппировка N ‑гликозилимина с образованием продукта Амадори – 1‑амино‑1‑дезоксифруктозы. Скорость этого процесса ниже, чем скорость образования гликозилимина, но существенно выше, чем скорость гидролиза основания Шиффа,

Рис. 5.29. Схема гликирования белка. Открытая форма углевода (глюкозы) реагирует с -аминогруппой лизина с образованием Шиффова основания, подвергающегося перегруппировке Амадори в кетоамин через промежуточное образование еноламина. Перегруппировка Амадори ускоряется, если вблизи остатка лизина располагаются остатки аспартата и аргинина. Кетоамин далее может давать разнообразные продукты (продукты конечного гликирования  AGE). На схеме приведена реакция со второй молекулой углевода с образованием дикетоамина (согласно )

поэтому белки, содержащие остатки 1‑амино‑1‑дезоксифруктозы, накапливаются в крови.Модификации остатков лизина в белках на ранней стадии гликирования, по-видимому, способствует наличие в непосредственной близости от реагирующей аминогруппы остатков гистидина, лизина или аргинина, которые осуществляют кислотно-основной катализ процесса, а также остатки аспартата, оттягивающего протон от второго атома углерода сахара. Кетоамин может связать еще один остаток углевода по иминогруппе с образованием дважды гликированного лизина, превращающегося в дикетоамин (см. рис. 5.29).

Поздняя стадия гликирования, включающая дальнейшие превращения N ‑гликозилимина и продукта Амадори, – более медленный процесс, приводящий к образованию стабильных продуктов конечного гликирования (AGEs). В последнее время появились данные о непосредственном участии в формировании AGEs α‑дикарбо-нильных соединений (глиоксаля, метилглиоксаля, 3‑дезоксиглю-козона), образующихся in vivo как при деградации глюкозы, так и в результате превращений основания Шиффа при модификации лизина в составе белков глюкозой (рис. 5.30). Специфические редуктазы и сульгидрильные соединения (липоевая кислота, глутатион) способны трансформировать реактивные дикарбонильные соединения в неактивные метаболиты, что отражается в уменьшении образования продуктов конечного гликирования.

Реакции α‑дикарбонильных соединений с ε‑аминогруппами остатков лизина или гуанидиниевыми группировками остатков аргинина в белках приводят к образованию белковых сшивок, которые ответственны за осложнения, вызванные гликированием белков, при диабете и других заболеваниях. Кроме того, в результате последовательной дегидратации продукта Амадори при С4 и С5 образуются 1‑амино‑4‑дезокси‑2,3‑дион и -ендион, которые также могут участвовать в образовании внутримолекулярных и межмолекулярных белковых сшивок.

Среди AGEs охарактеризованы N ε ‑карбоксиметиллизин (CML) и N ε ‑карбоксиэтиллизин (CEL), бис(лизил)имидазольные аддукты (GOLD  глиоксаль-лизил-лизил-димер, MOLD  метилглиоксаль-лизил-лизил-димер, DOLD  дезоксиглюкозон-лизил-лизил-димер), имидазолоны (G‑H, MG‑H и 3DG‑H), пирралин, аргпиримидин, пентозидин, кросслин и весперлизин.На рис. 5.31 приведены некоторые

Рис. 5.30. Схема гликирования белков в присутствии D‑глюкозы. В рамке показаны основные предшественники продуктов AGE, образующиеся в результате гликирования (согласно )

конечные продукты гликирования. Например, пентозидин и карбоксиметиллизин (СМL)  конечные продукты гликирования, образующиеся в условиях окисления, обнаружены в долгоживущих белках: коллагене кожи и кристаллине хрусталика. Карбоксиметиллизин привносит в белок отрицательно заряженную карбоксильную группу вместо положительно заряженной аминогруппы, что может привести к изменению заряда на поверхности белка, к изменению пространственной структуры белка. СМL является антигеном, узнаваемым антителами. Количество этого продукта увеличивается линейно с возрастом. Пентозидин представляет собой кросс-линк (продукт поперечной сшивки) между продуктом Амадори и остатком аргинина в любом положении белка, образуется из аскорбата, глюкозы, фруктозы, рибозы, обнаружен в тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, в коже и плазме крови больных диабетом.

Конечные продукты гликирования могут способствовать свободно-радикальному окислению, изменению заряда на поверхности белка, необратимой сшивке между различными участками белка, что

нарушает их пространственную структуру и функционирование, делает устойчивыми к ферментативному протеолизу. В свою очередь, свободно-радикальное окисление может вызывать неферментативный протеолиз или фрагментацию белков, перекисное окисление липидов.

Образование конечных продуктов гликирования на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции. Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота), способствуют более ускоренному развитию атеросклеротического процесса.

Конечные продукты гликирования (КПГ) влияют также на экспрессию некоторых генов, связываясь со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на фибробластах, Т-лимфоцитах, в почках (мезангиальные клетки), в стенке сосудов (эндотелий и гладкомышечные клетки), в мозге, а также в печени и селезенке, где они выявляются в наибольшем количестве, т. е. в тканях, богатых макрофагами, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала посредством увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние, в свою очередь, активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора  регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения.

Одним из эффективных способов предупреждения нежелательных последствий неферментативного гликозилирования белков является снижение калорийности пищи, что отражается в снижении концентрации глюкозы в крови и уменьшении неферментативного присоединения глюкозы к долгоживущим белкам, например к гемоглобину. Снижение концентрации глюкозы приводит к снижению как гликозилирования белков, так и перекисного окисления липидов. Негативный эффект гликозилирования обусловлен как нарушением структуры и функций при присоединении глюкозы к долгоживущим белкам, так и происходящим вследствие этого окислительным повреждением белков, вызванным свободными радикалами, образующимися при окислении сахаров в присутствии ионов переходных металлов. Нуклеотиды и ДНК подвергаются также неферментативному гликозилированию, что приводит к мутациям из-за прямого повреждения ДНК и инактивации систем репарации, вызывает повышенную ломкость хромосом. В настоящее время изучаются подходы к предупреждению влияния гликирования на долгоживущие белки с помощью фармакологических и генетических воздействий.

В ротовой полости углеводы перевариваются ферментом слюны α-амилазой . Фермент расщепляет внутренниеα(1→4)-гликозидные связи. При этом образуются продукты неполного гидролиза крахмала (или гликогена) –декстрины . В небольшом количестве образуется и мальтоза. В активном центре α-амилазы находятся ионы Са 2+ . Активируют фермент ионыNa + .

В желудочном соке переваривание углеводов тормозится, так как амилаза в кислой среде инактивируется.

Главное место переваривания углеводов – двенадцатиперстная кишка, куда выделяется в составе панкреатического сока α- амилаза. Этот фермент завершает расщепление крахмала и гликогена, начатое амилазой слюны, до мальтозы. Гидролизα(1→6)-гликозидной связи катализируется ферментами кишечника амило-1,6-глюкозидазой и олиго-1,6-глюкозидазой.

Переваривание мальтозы и дисахаридов, поступающих с пищей, осуществляется в области щеточной каемки эпителиальных клеток (энтероцитов) тонкого кишечника. Дисахаридазы являются интегральными белками микроворсинок энтероцита. Они образуют полиферментный комплекс, состоящий из четырех ферментов, активные центры которых направлены в просвет кишечника.

1. Мальтаза (-глюкозидаза) гидролизуетмальтозу на две молекулыD -глюкозы.

2. Лактаза (-галактозидаза) гидролизуетлактозу наD -галактозу иD -глюкозу.

3. Изомальтаза /Сахараза (фермент двойного действия) имеет два активных центра, расположенных в разных доменах. Фермент гидролизуетсахарозу доD -фруктозы иD -глюкозы, а с помощью другого активного центра фермент катализирует гидролизизомальтозы до двух молекулD -глюкозы.

Непереносимость некоторыми людьми молока, проявляющаяся болями в животе, его вздутием (метеоризм) и поносом, обусловлена снижением активности лактазы. Можно выделить три типа недостаточности лактазы.

1. Наследственный дефицит лактазы . Симптомы нарушенной толерантности развиваются очень быстро после рождения. Кормление пищей, не содержащей лактозу, приводит к исчезновению симптомов.

2. Низкая активность лактазы первичного характера (постепенное снижение активности лактазы у предрасположенных лиц). У 15 % детей стран Европы и 80% детей стран Востока, Азии, Африки, Японии синтез данного фермента по мере их взросления постепенно прекращается и у взрослых развивается непереносимость молока, сопровождающаяся вышеуказанными симптомами. Кисломолочные продукты такими людьми переносятся хорошо.

2. Низкая активность лактазы вторичного характера . Неусвояемость молока нередко бывает следствием кишечных заболеваний (тропическая и нетропическая формы спру, квашиоркор, колит, гастроэнтерит).

Симптомы, аналогичные описанным при недостаточности лактазы, характерны для недостаточности других дисахаридаз. Лечение направлено на исключение соответствующих дисахаридов из пищевого рациона.

Nb! в клетки разных органов глюкоза проникает различными механизмами

Основными продуктами полного переваривания крахмала и дисахаридов являются глюкоза, фруктоза и галактоза. Моносахариды поступают в кровь из кишечника, преодолевая два барьера: мембрану щеточной каймы, обращенную в просвет кишечника и базолатеральную мембрану энтероцита.

Известны два механизма поступления глюкозы в клетки: облегченная диффузия и вторичный активный транспорт, сопряженный с переносом ионов Na + .Рис.5.1. Строение переносчика глюкозы

Переносчики глюкозы (ГЛУТ), обеспечивающие механизм ее облегченной диффузии через клеточные мембраны, формируют семейство родственных гомологичных белков, характерным признаком структуры которых является длинная полипептидная цепь, образующая 12 трансмембранных спиральных сегментов (рис.5.1). Один из доменов, расположенный на внешней поверхности мембраны содержит олигосахарид.N - иC - концевые отделы переносчика обращены внутрь клетки. 3-й, 5-й, 7-й, и 11-й трансмембранные сегменты переносчика, по-видимому, образуют канал, по которому глюкоза поступает в клетку. Изменение конформации этих сегментов обеспечивает процесс перемещения глюкозы внутрь клетки. Переносчики этого семейства содержат 492-524 аминокислотных остатка и различаются по сродству к глюкозе. Каждый транспортер, по-видимому, выполняет специфические функции.

Переносчики, обеспечивающие вторичный, зависимый от ионов натрия, активный транспорт глюкозы из кишечника и почечных канальцев (НГЛТ), значительно отличаются по аминокислотному составу от переносчиков семейства ГЛУТ, хотя также построены из двенадцати трансмембранных доменов.

Ниже, в таб. 5.1. приводятся некоторые свойства переносчиков моносахаридов.

Переходу глюкозы и других моносахаридов в энтероцит способствует ГЛУТ 5, расположенный в апикальной мембране энтероцита (облегченная диффузия по градиенту концентрации) и НГЛТ 1, обеспечивающий совместное с ионами натрия перемещение (симпорт) глюкозы в энтероцит. Ионы натрия затем активно, при участии Na + -K + -АТФазы, удаляются из энтероцита, что поддерживает постоянный градиент их концентрации. Глюкоза покидает энтероцит через базолатеральную мембрану при помощи ГЛУТ 2 по градиенту концентрации.

Всасывание пентоз происходит путем простой диффузии.

Подавляющее количество моносахаридов поступает в портальную систему кровообращения и в печень, незначительная часть – в лимфатическую систему и малый круг кровообращения. В печени избыток глюкозы откладывается «про запас» в виде гликогена.

NB ! Обмен глюкозы в клетке начинается с ее фосфорилирования

П
оступление глюкозы в любую клетку начинается с ее фосфорилирования. Эта реакция решает несколько задач, главные из которых “захват” глюкозы для внутриклеточного использования и ее активирование.

Фосфорилированная форма глюкозы не проходит через плазматическую мембрану, становится “собственностью” клетки и используется практически во всех путях обмена глюкозы. Исключение составляет лишь восстановительный путь (Рис.5.2.).

Реакцию фосфорилирования катализируют два фермента: гексокиназа и глюкокиназа. Хотя глюкокиназа является одним из четырех изоферментов гесокиназы (гексокиназа 4 ), между гексокиназой и глюкокиназой имеются важные различия: 1) гексокиназа способна фосфорилировать не только глюкозу, но и другие гексозы (фруктозу, галактозу, маннозу), в то время как глюкокиназа активирует только глюкозу; 2) гексокиназа присутствует во всех тканях, глюкокиназа – в гепатоцитах; 3) гексокиназа обладает высоким сродством к глюкозе (К M < 0,1 ммоль/л), напротив, глюкокиназа имеет высокую К M (около 10 ммоль/л), т.е. ее сродство к глюкозе мало и фосфорилирование глюкозы возможно только при массивном поступлении ее в клетки, что в физиологических условиях происходит на высоте пищеварения в печеночных клетках. Активирование глюкокиназы препятствует резкому увеличению поступления глюкозы в общий кровоток; в перерывах между приемами пищи для включения глюкозы в обменные процессы вполне достаточно гексокиназной активности. При диабете из-за низкой активности глюкокиназы (синтез и активность которой зависят от инсулина) этот механизм не срабатывает, поэтому глюкоза не задерживается в печени и вызывает гипергликемию.

Образующийся в реакции глюкозо-6-фосфат считается аллостерическим ингибитором гексокиназы (но не глюкокиназы).

Так как глюкокиназная реакция является инсулинзависимой, можно вместо глюкозы больным диабетом назначать фруктозу (фруктоза фосфорилируется гексокиназой сразу во фруктозо-6-фосфат).

Глюкозо-6-фосфат используется в механизмах синтеза гликогена, во всех окислительных путях превращения глюкозы и в синтезе других моносахаридов,необходимых для клетки. Место, которое занимает данная реакции в обмене глюкозы позволяет ее счиатать ключевой реакцией обмена углеводов.

Гексокиназная реакция необратима (G= -16,7 кДж/моль), поэтому для превращения глюкозо-6-фосфата в свободную глюкозу в клетках печени и почек присутствует фермент фосфатаза глюкозо-6-фосфата, катализирующая гидролиз глюкозо-6-фосфата. Клетки этих органов тем самым могут поставлять глюкозу в кровь и обеспечивать другие клетки глюкозой.

Начальный процесс переработки пищи происходит в полости рта. В полости рта происходит: измельчение пищи; смачивание ее слюной; формирование пищевого комка.

Пища в полости рта находится 10-15 секунд, после чего она мышечными сокращениями языка проталкивается в глотку и пищевод.

Поступившая в рот пища является раздражителем вкусовых, тактильных и температурных рецепторов, расположенных в слизистой оболочке языка и рассеянных по всей слизистой оболочке полости рта.

Импульсы от рецепторов по центростремительным волокнам тройничного, лицевого и языкоглоточного нервов поступают в нервные центры, рефлекторно возбуждающие секрецию слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, желчевыделение. Эфферентные влияния также изменяют моторную деятельность пищевода, желудка, проксимального отдела тонкой кишки, влияют на кровоснабжение органов пищеварения, рефлекторно усиливают расход энергии, необходимой для переработки и усвоения пищи.

Т.е. несмотря на кратковременность пребывания пищи в полости рта (15-18 с) с ее рецепторов поступают пусковые влияния почти на весь пищеварительный тракт. Особенно важны раздражения рецепторов языка, слизистой оболочки рта и зубов в осуществлении пищеварительных процессов в самой полости рта.

Жевание одна из начальных фаз процесса поглощения пищи, состоящая в измельчении, растирании и перемешивании пищи со слюной, т.е. в формировании пищевого комка.

Смачивание и перемешивание со слюной необходимо для растворения, без чего невозможна оценка вкусовых качеств пищи и ее гидролиз.

Жевание происходит благодаря сокращениям жевательных мышц, которые перемещают нижнюю челюсть относительно верхней челюсти. В процессе принимают участие также мимические мышцы и мышцы языка.

У человека 2 ряда зубов. В каждом имеются резцы (2), клыки (2) малые (2) и большие (3) коренные. Резцы и клыки откусывают пищу, малые коренные ее раздавливают, большие коренные растирают. Резцы могут развивать давление на пищу 11-25 кг/см 2 , коренные – 29-90. Акт жевания осуществляется рефлекторно, имеет цепной характер, автоматизированные и произвольные компоненты.

В регуляции жевания принимают участие двигательные ядра продолговатого мозга, красное ядро, черное вещество, подкорковые ядра и кора большого мозга. Совокупность управляющих жеванием нейронов называется центром жевания. Импульсы от него по двигательным волокнам тройничного нерва поступают к жевательным мышцам. Они осуществляют движения нижней челюсти вниз, вверх, вперед, назад и вбок. Мышцы языка, щек, губ перемещают пищевой комок в полости рта, подают и удерживают пищу между жевательными поверхностями зубов. В координации жевания большую роль играют импульсы от проприорецепторов жевательных мышц и механорецепторов ротовой полости и зубов.

Исследование жевательного процесса сложно: кинематографический метод, электромиографический. Графический способ регистрации получил название: мастикациография.

Мастикациограф состоит из резинового баллона, помещенного в специальный пластмассовый футляр, который прикрепляется к нижней челюсти. Баллон соединен с мареевской капсулой, перо которой записывает движения челюсти на барабане кимографа. Мастикациография выделяет фазы: покоя, введения пищи в рот, ориентировочную, основную, формирования пищевого комка.

Слюнные железы.

Слюна продуцируется тремя парами крупных желез (околоушные, поднижнечелюстные и подъязычные ) и множеством мелких железок языка, слизистой оболочки неба и щек. По выводным протокам слюна поступает в полость рта.

Слюна желез имеет разную консистенцию: подъязычные и поднижнечелюстные железы выделяют более вязкую и густую слюну, чем околоушная железа. Эта разница определяется наличием белкового вещества – муцина.

Смешанный секрет (с муцином) выделяют:

поднижнечелюстные железы

подъязычные железы

железы в слизистой корня языка и неба.

Серозный секрет (жидкая слюна с высокой концентрацией натрия, калия и высокой активностью амилазы) выделяют

околоушные

малые железы боковых поверхностей языка.

Смешанная слюна имеет рН 5,8-7,4 (слюна околоушных желёз имеет рН<5,81). С увеличением скорости секреции рН слюны повышается до 7,8.

Муцин придает слюне своеобразный слизистый вид и скользкость, благодаря чему пропитанная слюной пища легче проглатывается.

Слюна содержит несколько ферментов: -амилазу,-глюкозидазу.

Ферменты слюны высокоактивны, однако полного расщепления углеводов не происходит вследствие непродолжительности пребывания пищи во рту. Гидролиз углеводов с помощью этих ферментов продолжается внутри пищевого комка уже в желудке. На поверхности пищевого комка кислая среда (HCl0,01 %) прекращает действие ферментов.

Протеолитические ферменты слюны имеют значение для санации полости рта. Например, лизоцим – высокая бактерицидность; протеиназы - дезинфицирующее действие.

Количество и состав слюны адаптированы к виду принимаемой пищи и режиму питания, консистенции пищи.

На пищевые вещества выделяется более вязкая слюна, и ее тем больше, чем суше пища. На отвергаемые вещества и горечи – значительное количество жидкой слюны.

Слюна, выделяемая на большинство пищевых веществ, содержит в 4 раза больше муцина, чем слюна, секретируемая при введении в рот, так называемых, отвергаемых веществ (соляной кислоты, горечей и т.д.).

Методы исследования слюноотделения.

У собак: фистула выводного протока околоушной железы или подчелюстной железы с кусочком слизистой оболочки.

У человека: с помощью капсулы – воронки Лешли-Красногорского, которая накладывается на выводную протоку слюнной железы.

Регуляция слюноотделения.

Вне приема пищи у человека слюна выделяется со скоростью 0,24 мл/мин, при жевании – 3-3,5 мл/мин, при введении лимонной кислоты (0,5 ммоль) – 7,4 мл/мин.

Прием пищи возбуждает слюноотделение как условно- и безусловно- рефлекторно.

Раздражителем безусловных слюноотделительных рефлексов являются пищевые или отвергаемые вещества, действующие на рецепторы полости рта.

Время между (поступлением пищи) воздействием раздражителя до начала слюноотделения получило название скрытого латентного периода (1-30 сек.)

Импульсы от рецепторов поступают в центр слюноотделения, располагающийся в области продолговатого мозга (в обл. ядер языкоглоточного нерва). При раздражении этой области можно получить обильную секрецию слюны с разным качественным составом.

К слюнным железам импульсы следуют по эфферентным парасимпатическим и симпатическим нервным волокнам.

Парасимпатические влияния. Под влиянием ацетилхолина, высвобождаемого окончаниями постганглионарных нейронов, выделяется большое количество жидкой слюны с высокой концентрацией электролитов и низкой муцина. Стимулируют слюноотделение и кинины, расширяющие кровеносные сосуды слюнных желез.

Симпатические влияния. Норадреналин, выделяемый окончаниями постганглионарных нейронов, вызывает выделение небольшого количества густой слюны, усиливает образование в железах муцина и ферментов.

Одновременное раздражение парасимпатических нервов усиливает секреторный эффект. Различия в секреции в ответ на прием различной пищи объясняются изменениями частот импульсов по парасимпатическим и симпатическим нервным волокнам. Эти изменения могут быть одно- и разнонаправленными.

Факторы, приводящие к торможению слюноотделения: отрицательные эмоции; дегидратация организма; болевые раздражения, и т.д.

Снижение секреции слюнных желез – гипосаливация.

Избыточное слюноотделение – гиперсаливация.

Глотание.

Жевание завершается глотанием – переходом пищевого комка из полости рта в желудок.

Согласно теории Мажанди акт глотания разделяется на 3 фазы – ротовую произвольную; глоточную непроизвольную (быструю); пищеводную непроизвольную – длительную, медленную.

1) Из измельченной и смоченной слюной пищевой массы, находящейся во рту, отделяется пищевой комок объемом 5-15 см 3 . Этот комок произвольными движениями передней, а затем средней части языка прижимается к твердому небу и переводится на корень языка за передние дужки.

2) Как только пищевой комок попадает на корень языка, акт глотания переходит в быструю непроизвольную фазы, которая длится ~ 1 сек. Этот акт сложнорефлекторный и регулируется центром глотания в продолговатом мозге. Информация в центр глотания идет по афферентным волокнам тройничного нерва, гортанных нервов и языкоглоточного нерва. От него импульсы по эфферентным волокнам тройничного, языкоглоточного, подъязычного и блуждающего нервов идут к мышцам, обеспечивающим глотание. Если обработать корень языка и глотку раствором кокаина (выключить рецепторы), то глотание не осуществится.

Центр глотания располагается в продолговатом мозге, в области дна IVжелудочка немного выше центра дыхания. Он связан с центром дыхания, сосудодвигательным и центрами, регулирующими деятельность сердца. Во время акта глотания происходит задержка дыхания и учащение сердечных сокращений.

Возникает рефлекторное сокращение мышц, приподнимающих мягкое небо (что препятствует попаданию пищи в полость носа). Движениями языка пищевой комок проталкивается в глотку. Одновременно происходит сокращение мышц, смещающих подъязычную кость и вызывающих поднятие гортани, вследствие чего закрывается вход в дыхательные пути, что препятствует поступлению в них пищи.

Переводу пищевого комка в глотку способствует повышение давления в полости рта и снижение давления в глотке. Препятствует обратному движению пищи в ротовую полость поднявшийся корень языка и плотно прилегающие к нему дужки.

Вслед за поступлением пищевого комка в глотку происходит сокращение мышц, суживающих ее просвет выше пищевого комка, вследствие чего он продвигается в пищевод. Этому способствует разность давлений в полостях глотки и пищевода. Перед глотанием глоточно-пищеводный сфинктер закрыт, во время глотания давление в глотке повышается до 45 мм рт. ст., сфинктер открывается, и пищевой комок поступает в начало пищевода, где давление не более 30 мм рт. ст.

Первые две фазы акта глотания длятся около 1 с.

3) Передвижение пищи по пищеводу.

Передвижение пищевого комка по пищеводу происходит (сразу, немедленно) вслед за глотательным движением (автоматически, рефлекторно).

Время прохождения твердой пищи – 8-9 сек.

Время прохождения жидкой пищи – 1-2 сек.

Сокращение мускулатуры пищевода имеет характер волны, возникающей в верхней части пищевода и далее по всей длине (перистальтические сокращения). При этом последовательно сокращаются кольцеобразно расположенные мышцы пищевода, передвигая пищевой комок. Перед ним движется волна пониженного тонуса (релаксационная). Скорость ее движения больше, чем волны сокращения, и она достигает желудка за 1-2 с.

Первичная перистальтическая волна, вызванная глотанием, доходит до желудка. На уровне пересечения пищевода с дугой аорты возникает вторичная волна. Вторичная волна также продвигает пищевой комок до кардиальной части желудка. Средняя скорость ее распространения 2-5 см/с, охватывает участок пищевода 10-30 см за 3-7 с.

Регуляция моторики пищевода осуществляется эфферентными волокнами блуждающего и симпатического нервов; большую роль играет интрамуральная нервная система.

Вне глотательных движений вход в желудок закрыт нижним пищеводным сфинктером. Когда релаксационная волна достигает конечной части пищевода, сфинктер расслабляется и перистальтическая волна проводит пищевой комок в желудок.

При наполнении желудка тонус кардии повышается, что предотвращает забрасывание содержимого в пищевод.

Парасимпатические волокна блуждающего нерва стимулируют перистальтику пищевода и расслабляют кардию; симпатические волокна тормозят моторику пищевода и повышают тонус кардии.

При некоторых патологических состояниях тонус кардии снижается, перистальтика пищевода нарушается – содержимое желудка может забрасываться в пищевод (изжога).

Нарушением глотания является аэрофагия – избыточное заглатывание воздуха. Это чрезмерно повышает внутрижелудочное давление, и человек испытывает дискомфорт. Воздух выталкивается из желудка и пищевода, часто с характерным звуком (отрыгивание).