Краткая характеристика антигистаминных лекарственных средств. Антигистаминные препараты: от димедрола к телфасту. Антигистаминные препараты I поколения

Целесообразность применения антигистаминных препаратов при различных аллергических заболеваниях (крапивницах, атопическом дерматите, аллергических ринитах и коньюнктивитах, аллергической гастропатии) обусловлена широким спектром эффектов гистамина. Первые лекарственные средства, конкурентно блокирующие гистаминовые рецепторы, были введены в клиническую практику в 1947 году. Антигистаминные препараты угнетают симптомы, связанные с эндогенным высвобождением гистамина, однако не влияют на сенсибилизирующее действие аллергенов. В случае позднего назначения антигистаминных средств, когда аллергическая реакция уже значительно выражена и клиническая эффективность указанных препаратов невысока.

Критерии выбора антигистаминных препаратов

Необходимость выбора препарата, обладающего дополнительным противоаллергическим действием:

• круглогодичный аллергический ринит;
• сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) сдлительностью сезонных обострений до 2 недель;
• хроническая крапивница;
• атопический дерматит;
• аллергический контактный дерматит;
• ранний атопический синдром у детей.

дети до 12 лет:

• лоратадин (Claritine )
• цетиризин (Zyrtec )
• терфенадин (Trexyl )
• астемизол (Hismanal )
• диметинден (Fenistil )
дети 1-4 лет с ранним атопическим синдромом:

• цетиризин (Zyrtec )
• лоратадин (Claritine )
• дезлоратадин (Эриус )

• лоратадин (Claritine )
• цетиризин (Zyrtec )
• дезлоратадин (Алергостоп, Делот, Дезал, Кларамакс, Кларинекс, Ларинекс, Лоратек, Лордестин, НеоКларитин, Эридез, Эриус, Эслотин, Эзлор )
• фексофенадин (Telfast, Allegra )
• фенирамин (Avil )

Наличие у пациента специфических проблем:

больные с почечной недостаточностью:

• лоратадин (Claritine )
• астемизол (Hismanal )
• терфенадин (Trexyl )
пациенты с нарушением функции печени:

• лоратадин (Claritine )
• цетиризин (Zytrec )
• фексофенадин (Telfast )

Исторически сложилось так, что под термином «антигистаминные препараты» понимают средства, блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, а лекарства, воздействующие на Н2-гистаминовые рецепторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), называют Н2-гистаминоблокаторами. Первые используются для лечения аллергических заболеваний, вторые применяются в качестве антисекреторных средств.

Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.

Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать.

Большинство используемых антигистаминных средств обладает рядом специфических фармакологических свойств, характеризующих их как отдельную группу. Сюда относятся следующие эффекты: противозудный, противоотечный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма. Некоторые из них обусловлены не гистаминовой блокадой, а особенностями структуры.

Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.

По своему химическому строению большинство из них относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства — активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия (см. ).

Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Антигистаминные препараты первого поколения (седативные). Все они хорошо растворяются в жирах и, помимо Н1-гистаминовых, блокируют также холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз. Для них наиболее характерны следующие фармакологические свойства.

• Седативное действие, определяется тем, что большинство антигистаминных препаратов первой генерации, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
• Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
• Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
• Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
• Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
• Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
• Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
• α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
• Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
• Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.
• Следует отметить, что антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах. Все вышесказанное, а также низкая стоимость определяют широкое использование антигистаминных средств и в наши дни.

Более того, многие качества, о которых шла речь, позволили занять «старым» антигистаминным средствам свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов первого поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.

Наиболее часто используются хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол и гидроксизин.

Хлоропирамин (супрастин) — один из самых широко применяемых седативных антигистаминных препаратов. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим антихолинергическим и умеренным спазмолитическим действием. Эффективен в большинстве случаев для лечения сезонного и круглогодичного аллергического риноконъюнктивита, отека Квинке, крапивницы, атопического дерматита, экземы, зуда различной этиологии; в парентеральной форме — для лечения острых аллергических состояний, требующих неотложной помощи. Предусматривает широкий диапазон используемых терапевтических доз. Не накапливается в сыворотке крови, поэтому не вызывает передозировку при длительном применении. Для супрастина характерно быстрое наступление эффекта и кратковременность (в том числе и побочного) действия. При этом хлоропирамин может комбинироваться с неседативными Н1-блокаторами с целью увеличения продолжительности противоаллергического действия. Супрастин в настоящее время является одним из самых продаваемых антигистаминных препаратов в России. Это объективно связано с доказанной высокой эффективностью, управляемостью его клинического эффекта, наличием различных лекарственных форм, в том числе и инъекционных, и невысокой стоимостью.

Дифенгидрамин , наиболее известный в нашей стране под названием димедрол, — один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Он обладает достаточно высокой антигистаминной активностью и снижает выраженность аллергических и псевдоаллергических реакций. За счет существенного холинолитического эффекта имеет противокашлевое, противорвотное действие и в то же время вызывает сухость слизистых, задержку мочеиспускания. Вследствие липофильности димедрол дает выраженную седатацию и может использоваться как снотворное. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина. Димедрол представлен в различных лекарственных формах, в том числе и для парентерального применения, что определило его широкое использование в неотложной терапии. Однако значительный спектр побочных эффектов, непредсказуемость последствий и воздействия на ЦНС требуют повышенного внимания при его применении и по возможности использования альтернативных средств.

Клемастин (тавегил) — высокоэффективный антигистаминный препарат, сходный по действию с дифенгидрамином. Обладает высокой антихолинергической активностью, однако в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Также существует в инъекционной форме, которая может использоваться как дополнительное средство при анафилактическом шоке и ангионевротическом отеке, для профилактики и лечения аллергических и псевдоаллергических реакций. Однако известна гиперчувствительность к клемастину и другим антигистаминным средствам, обладающим сходной с ним химической структурой.

Ципрогептадин (перитол) наряду с антигистаминным обладает значительным антисеротониновым действием. В связи с этим он в основном используется при некоторых формах мигрени, демпинг-синдроме, как средство, повышающее аппетит, при анорексии различного генеза. Является препаратом выбора при холодовой крапивнице.

Прометазин (пипольфен) — выраженное воздействие на ЦНС определило его применение при синдроме Меньера, хорее, энцефалите, морской и воздушной болезни, как противорвотное средство. В анестезиологии прометазин используется как компонент литических смесей для потенцирования наркоза.

Квифенадин (фенкарол) — обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.

Гидроксизин (атаракс) — несмотря на имеющуюся антигистаминную активность, как противоаллергическое средство не используется. Применяется как анксиолитическое, седативное, миорелаксирующее и противозудное средство.

Таким образом, антигистаминные средства первого поколения, влияющие как на Н1-, так и на другие рецепторы (серотониновые, центральные и периферические холинорецепторы, a-адренорецепторы), обладают различными эффектами, что определило их применение при множестве состояний. Но выраженность побочных действий не позволяет рассматривать их как препараты первого выбора при лечении аллергических заболеваний. Опыт, накопленный при их применении, позволил разработать препараты однонаправленного действия — второе поколение антигистаминных средств.

Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Наиболее общими для них являются следующие свойства.

• Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
• Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
• Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
• Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
• Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
• Отсутствие парентеральных форм, однако некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.

Ниже представлены антигистаминные средства второй генерации с наиболее характерными для них свойствами.

Терфенадин — первый антигистаминный препарат, лишенный угнетающего действия на ЦНС. Его создание в 1977 году явилось результатом исследования как типов гистаминовых рецепторов, так и особенностей структуры и действия имеющихся Н1-блокаторов, и положило начало разработке новой генерации антигистаминных препаратов. В настоящее время терфенадин используется все реже, что связано с выявленной у него повышенной способностью вызвать фатальные аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT (torsade de pointes).

Астемизол — один из самых длительно действующих препаратов группы (период полувыведения его активного метаболита до 20 суток). Ему свойственно необратимое связывание с Н1-рецепторами. Практически не оказывает седативного действия, не взаимодействует с алкоголем. Поскольку астемизол оказывает отсроченное воздействие на течение заболевания, при остром процессе его применение нецелесообразно, однако может быть оправданно при хронических аллергических заболеваниях. Так как препарат обладает свойством кумулироваться в организме, возрастает риск развития серьезных нарушений сердечного ритма, иногда фатальных. В связи с этими опасными побочными явлениями продажа астемизола в США и некоторых других странах приостановлена.

Акривастин (семпрекс) — препарат с высокой антигистаминной активностью при минимально выраженном седативном и антихолинергическом действии. Особенностью его фармакокинетики является низкий уровень метаболизма и отсутствие кумуляции. Акривастин предпочтителен в тех случаях, когда нет необходимости постоянного противоаллергического лечения ввиду быстрого достижения эффекта и краткосрочного действия, что позволяет использовать гибкий режим дозирования.

Диметенден (фенистил) — наиболее близок к антигистаминным препаратам первого поколения, однако отличается от них значительно меньшей выраженностью седативного и мускаринового эффекта, более высокой противоаллергической активностью и длительностью действия.

Лоратадин (кларитин) — один из самых покупаемых препаратов второго поколения, что вполне обьяснимо и логично. Его антигистаминная активность выше, чем у астемизола и терфенадина, вследствие большей прочности связывания с периферическими Н1-рецепторами. Препарат лишен седативного эффекта и не потенцирует действие алкоголя. Кроме того, лоратадин практически не взаимодействует с другими лекарственными средствами и не обладает кардиотоксическим действием.

Нижеследующие антигистаминные средства относятся к препаратам местного действия и предназначены для купирования локальных проявлений аллергии.

Левокабастин (гистимет) используется в виде глазных капель для лечения гистаминозависимого аллергического конъюнктивита или в виде спрея при аллергическом рините. При местном применении в системный кровоток попадает в незначительном количестве и не оказывает нежелательных воздействий на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.

Азеластин (аллергодил) — высокоэффективное средство для лечения аллергического ринита и коньюнктивита. Применяемый в виде назального спрея и глазных капель, азеластин практически лишен системного действия.

Другое топическое антигистаминное средство — бамипин (совентол) в виде геля предназначен для использования при аллергических поражениях кожи, сопровождающихся зудом, при укусах насекомых, ожогах медуз, обморожениях, солнечных ожогах, а также термических ожогах легкой степени.

Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения. Их главной особенностью является неспособность влиять на интервал QT. В настоящее время представлены двумя препаратами — цетиризином и фексофенадином.

Цетиризин (зиртек) — высокоселективный антагонист периферических Н1-рецепторов. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу и, соответственно, эффективность при кожных проявлениях аллергии. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не показал какого-либо аритмогенного влияния на сердце, что предопределило область практического использования препаратов-метаболитов и определило создание нового средства — фексофенадина.

Фексофенадин (телфаст) представляет собой активный метаболит терфенадина. Фексофенадин не подвергается в организме превращениям и его кинетика не меняется при нарушении функции печени и почек. Он не вступает ни в какие лекарственные взаимодействия, не оказывает седативного действия и не влияет на психомоторную деятельность. В связи с этим препарат разрешен к применению лицам, деятельность которых требует повышенного внимания. Исследование влияния фексофенадина на величину QT показало как в эксперименте, так и в клинике полное отсутствие кардиотропного действия при использовании высоких доз и при длительном приеме. Наряду с максимальной безопасностью данное средство демонстрирует способность купировать симптомы при лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Таким образом, особенности фармакокинетики, профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают фексофенадин наиболее перспективным из антигистаминных препаратов в настоящее время.

Итак, в арсенале врача имеется достаточное количество антигистаминных препаратов с различными свойствами. При этом необходимо помнить, что они обеспечивают лишь симптоматическое облегчение при аллергии. Кроме того, в зависимости от конкретной ситуации можно использовать как различные препараты, так и многообразные их формы. Для врача также важно помнить о безопасности антигистаминных средств.

Ю.С. СМОЛКИН, Д-Р МЕД. НАУК, ПРОФЕССОР КАФЕДРЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ И АЛЛЕРГОЛОГИИ ИНСТИТУТА ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ФМБА РОССИИ НА БАЗЕ ГНЦ-ИНСТИТУТА ИММУНОЛОГИИ ФМБА РОССИИ

PLACE OF TOPICAL ANTIHISTAMINES IN THE TREATMENT OF ALLERGIC RHINITIS ON EXAMPLE OF ALLERGODIL ® Y.S. SMOLKIN

The allergic rhinitis is the most widespread allergic disease. Therapy at allergic rhinitises should be directed on elimination of a developing allergic inflammation and the prevention of its occurrence. Azelastine hydrochloride (Allergodil ®) nasal spray 0.1% solution is a second-generation intranasal antihistamine. Azelastine has demonstrated a wide range of pharmacologic effects on chemical mediators of inflammation including leukotrienes, kinins, and platelet activating factor in vitro and in vivo. The molecule also has been shown to downregulate intercellular adhesion molecule-1 expression and to reduce inflammatory cell migration in patients with rhinitis. Well-controlled studies in seasonal allergic rhinitis demonstrated that azelastine nasal spray improves nasal symptoms of rhinitis, including congestion and postnasal drip, and has a rapid onset of action that appears likely due to topical activity. Azelastine is an effective, rapid-acting, and well-tolerated second-generation antihistamine that improves nasal symptoms. Allergodil® is an effective and safety treatment of the symptoms of allergic rhinitis in children.

Трудно переоценить серьезность и актуальность проблемы аллергического ринита (АР) в связи с его широким распространением, ежегодным повсеместным ростом заболеваемости им, частыми осложнениями, а также резким снижением трудоспособности и качества жизни пациентов. Так, за последние 30 лет в течение каждого десятилетия заболеваемость в экономически развитых странах увеличивалась на 100 % .

В основе аллергического ринита лежит аллергическое воспаление слизистой полости носа, вызываемое воздействием причинно-значимого аллергена. Основными клиническими проявлениями заболевания являются ринорея, заложенность носа, зуд в носу, чихание. По мнению большинства специалистов, симптомы аллергического ринита обусловлены IgE-зависимой активацией тучных клеток в слизистой оболочке носа с последующей специфической либерацией медиаторов аллергии. Важную роль в реализации клинических симптомов аллергического ринита наряду с тучными клетками играют эозинофилы, макрофаги, Т-лимфоциты . При обострении аллергического ринита активность ресничек слизистой носа снижается более чем в 1,5 раза. Число тучных клеток и базофилов в эпителии слизистой носа при аллергическом рините увеличивается .

Наиболее важным, но не единственным медиатором, который высвобождается из клеток-мишеней при аллергическом рините, является гистамин. Он оказывает прямое действие на клеточные гистаминовые рецепторы, приводя к развитию отека и заложенности носа, а также оказывает непрямое рефлекторное воздействие, что приводит к чиханию. Кроме того, гистамин вызывает усиление проницаемости эпителия, гиперсекрецию .

Терапия при аллергических ринитах должна быть направлена на устранение развивающегося аллергического воспаления и предупреждение его возникновения. Она должна состоять из элиминирования этиологически значимых факторов, ликвидации воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и использования образовательных программ для пациентов. В основе самой терапии АР как таковой лежат две основные составляющие – фармакотерапия и проведение аллергенспецифической иммунотерапии.

Фармакотерапия при АР направлена на снятие острых проявлений болезни и предупреждение обострений. Для лечения детей с АР используются топические и системные антигистаминные препараты, топические препараты вазоконстрикторного действия (деконгестанты), нестероидные противовоспалительные средства на основе интала, топические глюкокортикостероиды .

Следует подчеркнуть, что применение антигистаминных препаратов в лечении аллергических ринитов является не симптоматической, а патогенетической терапией, что связано с превалирующей ролью гистамина в возникновении симптомов сезонного и круглогодичного аллергических ринитов .

На современном этапе для снятия обострений аллергического ринита наиболее оправданным является использование антигистаминных препаратов второго поколения, отличающихся от антигистаминных препаратов первого поколения хорошей переносимостью, отсутствием выраженного седативного эффекта и способностью активнее тормозить развитие воспалительного процесса. Системным антигистаминным препаратам посвящены многочисленные обзоры и публикации. В меньшей степени в отечественной литературе освещены вопросы применения у детей с АР местных антигистаминных препаратов.

Эти лекарственные средства выпускаются в виде эндоназальных аэрозолей или капель. В связи с высокой безопасностью и эффективностью местных форм антигистаминных препаратов в последние годы наблюдается рост интереса к ним со стороны практических врачей. Местное (интраназальное или субконъюнктивальное) применение антигистаминных средств в большой степени способно уменьшить количество побочных эффектов, которые могут возникать при их системном введении. Это объясняется тем, что при локальном использовании концентрация в крови препарата значительно ниже той, которая способна оказывать системное воздействие. К антигистаминным средствам для местного назначения относят азеластин (Аллергодил®), левокабастин (Гистимет), антазолин (в составе Санорин-аналергина), диметиндена малеат (в составе Виброцила) и дифенгидрамин, выпускаемые в виде назального спрея, геля и глазных капель.

За исключением дифенгидрамина, средства для местного применения представляют собой высокоспецифичные Н1-блокаторы. Терапевтический эффект начинается быстро, уже через 15 мин. после введения. Применение левокабастина (Гистимет) и азеластина (Аллергодил®) рекомендовано при легких формах аллергического ринита и конъюнктивита. В нашей стране это наиболее часто применяемые антигистаминные препараты местного действия, особенно Аллергодил®. При регулярном использовании они могут предотвратить развитие симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Системные антигистамины эффективны для купирования зуда, чихания и ринореи, но в меньшей степени действуют на заложенность носа, поэтому их часто назначают в составе комбинированной терапии. Топические антигистаминные препараты в большей степени уменьшают гистамин-индуцированную экссудацию плазмы . Топические антигистаминные средства обладают также некоторым противовоспалительным действием и способностью быстро улучшать затрудненное носовое дыхание. Несомненно, этот эффект менее выражен и менее стоек, чем у топических глюкокортикостероидов, но и вероятность побочных эффектов у антигистаминов несравнимо меньше .

В связи с тем, что среди антигистаминных препаратов местного действия наиболее популярным в нашей стране стал азеластин (торговое название Аллергодил®), следует этому препарату уделить особое внимание, и на его примере можно продемонстрировать основные принципы фармакологического воздействия антигистаминного препарата «местного» применения.

Аллергодил® является дериватом фталазинона новой структуры. Он оказывает пролонгированное антиаллергическое действие и, как другие антигистаминные препараты второго поколения, связывает больше периферические, чем центральные, рецепторы. Дoзирoвaнный назальный спрей Аллергодил® содержит в 0,14 мл раствора (одно впрыскивание) действующее вещество – азеластина гидрохлорид, 0,14 мг. Эндоназальное применение его в виде ингаляций уменьшает возможность развития системных побочных реакций. Препарат обладает широким спектром противоаллергического действия . Эндоназальное применение Аллергодила® способствует уменьшению обструкции носовых ходов, чихания, назальной секреции; по данным риноманометрии предупреждает уменьшение назальной проходимости. Эндоназальное введение Аллергодила® снижает объективно оцениваемую назальную сопротивляемость потоку воздуха до постановки назального провокационного теста с причинно-значимым аллергеном, уменьшает выраженность инфильтрации слизистой оболочки носа нейтрофилами и эозинофилами в раннюю и позднюю фазу аллергического ответа . Аллергодил® ингибирует активацию тучных клеток и базофилов, подавляет выброс гистамина. Согласно результатам исследований in vitro, подавление выброса из тучных клеток под действием препарата Аллергодил® зависит от типа и концентрации веществ, вызывающих эту реакцию, а также от продолжительности инкубации . Введение эндоназального спрея Аллергодила® уменьшает экспрессию ICAM-I (intercellular adhesion molecule-1) , снижает содержание ECP в эндоназальной лаважной жидкости, уменьшает уровень назальной миелопероксидазы и триптазы, снижает провоспалительную активность нейтрофилов (уменьшает продукцию супероксидных радикалов, уменьшает образование медиаторов аллергии из арахидоновой кислоты, в том числе снижает продукцию ЛТВ4) и эозинофилов (снижает хемотаксис эозинофилов, уменьшает мобилизацию внутриклеточного свободного кальция в эозинофилах, снижает продукцию супероксидных радикалов). Таким образом, эндоназальное применение Аллергодила® способствует устранению ранней фазы аллергического ответа, тормозит развитие поздней фазы аллергического ответа и в целом способствует устранению аллергического воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей.

Терапевтический эффект Аллергодила® проявляется уже в течение первых 15–20 мин. после введения препарата и продолжается длительное время – до 12 ч и более.

Эффективность Аллергодила® в лечении аллергического ринита у детей подтверждается и клиническими наблюдениями . У детей с сезонным аллергическим ринитом препарат оказался более эффективным, чем у больных с круглогодичным аллергическим ринитом. По своей терапевтической эффективности при сезонном и круглогодичном аллергическом рините, проявляемой уменьшением или исчезновением их основных симптомов, активность препарата не отличается таковой, достигаемой назначением системных антигистаминных препаратов II поколения и даже превосходит по данным некоторых авторов .

При аллергическом рините Аллергодил® назначают детям 6 лет и старше по 1 ингаляционной дозе в каждую половину носа 2 раза в день. Продолжительность лечения определяется динамикой симптомов и в большинстве случаев колеблется от 1 до 4 недель.

Переносимость Аллергодила® в большинстве случаев хорошая. В единичных случаях пациенты предъявляют жалобы на горький вкус препарата , раздражение слизистой оболочки носа на месте аппликации его в виде чихания, небольшого зуда и сухости в носу, небольшого слизистого отделяемого из носа. Таким образом, применение Аллергодила® с лечебной целью достаточно эффективно при аллергическом рините у детей, его интраназальное введение способствует уменьшению сезонного и круглогодичного аллергического ринита, при этом терапевтический эффект достигается быстрее, чем при назначении топических эндоназальных глюкокортикостероидов .

Исследования показали, что местное комбинированное использование азеластина гидрохлорида в виде назального спрея и флутиказона пропионата существенно уменьшило суммарный индекс назальных симптомов, складывающийся из оценки основных симптомов аллергического ринита – чихания, зуда в носу, ринореи и заложенности носа по сравнению с использованием этих препаратов по отдельности .

Аллергодил® в форме глазных капель (0,05% раствор азеластина) при применении у детей старше 4 лет по 1 капле 2 раза в день в каждый глаз способствует устранению симптомов аллергического конъюнктивита, при этом терапевтический эффект наступает уже через 10 мин. и длится до 12 ч.

Наличие у Аллергодила® противовоспалительной активности позволяет использовать его для восстановления назальной проходимости в случаях наличия выраженного воспалительного процесса в слизистой оболочке носа. Препарат может использоваться как полезная альтернатива пероральным антигистаминным препаратам для быстрого уменьшения симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей. Быстрое начало действия, локальная активность и отсутствие седативного действия обеспечивают ему преимущество перед другими антигистаминными препаратами. Применение Аллергодила® эффективно и при аллергическом конъюнктивите.

Таким образом, на примере использования антигистаминного препарата местного применения – Аллергодила® можно заключить, что антигистаминные препараты топического, или местного, действия при аллергическом рините у детей должны применяться более широко для быстрой ликвидации обострений. Это позволит во многом преодолеть неоправданную полипрагмазию – применение необоснованно широкого спектра препаратов резорбтивного действия без попытки ликвидировать первые симптомы заболевания более безопасными и не менее эффективными средствами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Aberg N., Sundell J., Eriksson B., Hesselmar B., Aberg B. Prevalence of allergic disease in schoolchildren in relation to family history, upper respiratory tract infections, and residential characteristics. // Allergy. 1996; 51:232–237.

2. Лопатин А.С. Персистирующий аллергический ринит. // Consillium medicum. 2002. Т. 04. № 9.

3. Ильина Н.И., Емельянов А.В., Клевцова М.Н. и др. Эффективность и безопасность цетиризина (Летизена) у больных аллергическим ринитом. // РМЖ. Т. 12, № 2, 2004. С. 76-80.

4. Naclerio R.M. Allergic rhinitis. // N. Engl. J. Med. 1991; 125:860-869.

5. Kay A.B. Allergy and allergic disease. // N. Engl. J. Med. 2001; 344:30-37.

6. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит // Consilium medicum. 2001. Т. 3. № 8. С. 384-393.

7. Лусс Л. В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике: Дисс. … д-ра мед. наук. М., 1993. 220 с.

8. Хаитов Р.М., Пинегин В.Б., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995. С. 178-207.

9. Handley D., Magnetti A., Higgins A. Therapeutic advantages of third generation antihistamines. // Expert Opin Investig Drugs. 1998 Jul; 7(7):1045-54.

10. Korsgren M., Andersson M., Borg? O. et al. Clinical efficacy and pharmacokinetic profiles of intranasal and oral cetirizine in a repeated allergen challenge model of allergic rhinitis. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2007, Apr; 98(4):316-21.

11. Malm L. Use of corticosteroids for nasal allergy in children. / 7 Int. Congr. of Pediatr. Otorhinolar. Helsinki, 1998; 50

12. Mygind N. Corticosteroid treatment in rhinosinusitis. / XVII Int. Sump. inf. and aller. of the Nose. 1998: 34.

13. Lange B., Lukat K.F., Rettig K. et al. Efficacy, cost-effectiveness, and tolerability of mometasone furoate, levocabastine, and disodium cromoglycate nasal sprays in the treatment of seasonal allergic rhinitis. //Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005 Sep; 95(3):272-82.

14. Балаболкин И.И., Ксензова Л.Д., Селиванова И.Н., Лукина О.Ф. Применение топических антигистаминных препаратов при аллергических ринитах у детей. // Аллергология, 2003, 2.

15. Chand N. et al. Inhibition of IgE-mediated allergic histamine release from rat peritoneal mast cells by azelastine and selected antiallergic drugs. // Agents & Actions 1985; 16:318.

16. Lee T.A., Pickard A.S. Meta-analysis of azelastine nasal spray for the treatment of allergic rhinitis. // Pharmacotherapy. 2007. Jun; 27(6):852-9.

17. Lee C., Corren J. Review of azelastine nasal spray in the treatment of allergic and non-allergic rhinitis. // Expert Opin Pharmacother. 2007. Apr; 8(5):701-9.

18. Борисова Е.О. Антигистаминные средства: этапы развития. // Фармацевтический вестник, 2005, №17 (380).

19. McNeely W., Wiseman L.R. Intranasal azelastin. A review of its efficacy in the management of allergic rhinitis. // Drugs, 1998, Jul., 56(1). P. 91-114.

20. Fischer B., Schmutzier W. Inhibition by azelastine of the immunologically induced histamine release from isolated guinea pig mast cells. Arzneim Forsch. // Drug Research 1981; 31:1193-1195

21. Chand N. et al. Antagonism of leukotrienes, calcium and other spasmogens by azelastine. / Presented at the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics (ASPET), May 1984.

22. Fields D.A., Pillar J., Diamantis W. et al. Inhibition by azelastine of nonallergic histamine release from rat peritoneal mast cells. // J. Allergy Clin. Immunol. 1984; 73(3):400-3.

23. Ciprandi G., Pronzato C., Passalacqua G. et al. Topical azelastine reduces eosinophil activation and intercellular adhesion molecule-1 expression on nasal epithelial cells: an antiallergic activity. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996 Dec; 98(6 P

Группу антигистаминных препаратов составляют средства, предотвращающие развитие эффектов гистамина, путем блокады Н 1 рецепторов (Н 1 -блокаторы или Н 1 -антагонисты). Гистамин, этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, был химически синтезирован в 1907 году. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (Windaus A., Vogt W.). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в ЦНС, аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 году, были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (Bovet D., Staub A.). И уже в 60-е годы доказана гетерогенность рецепторов в организме к гистамину и выделены три их подтипа: Н1, Н2 и Н3, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начинается активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов. Многочисленные исследования показали что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н1-тип рецепторов, способны их предотвращать и купировать. В данной главе рассматриваются именно такие средства, которые носят общеупотребительное название антигистаминные препараты или антигистамины.

Показания к применению в стоматологии:

Купирование острых аллергических реакций легкой степени;

Профилактика и лечение хронических рецидивирующих аллергических заболеваний.

Классификация антигистаминных препаратов. В зависимости от степени селективности и выраженности сродства к Н 1 рецепторам, длительности блокады, особенностей фармакокинетики и нежелательных действий выделяют три поколения антигистаминных препаратов (табл. 22.1). Препараты первого поколения принято также называть седативными (по доминирующему нежелательному эффекту) в отличие от неседативных препаратов второй генерации. В настоящее время принято выделять и третье поколение: к нему относятся принципиально новые средства - активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия. Кроме того, по химическому строению (в зависимости от Х-связи) антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина).

Таблица 22.1. Антигистаминные препараты

По своему химическому строению большинство антигистаминных относятся к растворимым в жирах аминам, которые обладают сходной структурой. Ядро (R1) представлено ароматической и/или гетероциклической группой и связано при помощи молекулы азота, кислорода или углерода (Х) с аминогруппой. Ядро определяет выраженность антигистаминной активности и некоторые из свойств вещества. Зная его состав, можно предсказать силу препарата и его эффекты, например способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

В большинстве своем Н 1 -блокаторы являются конкурентными антагонистами гистамина. Исключение составляют терфенадин (в дозах, превышающих терапевтические) и астемизол (уже в терапевтических дозах), которые очень медленно высвобождаются из связи с Н 1 рецепторами и в связи с этим обнаруживают свойства неконкурентных антагонистов. Блокаторы Н 1 рецепторов не способны вытеснить гистамин из уже образовавшейся связи с рецептором, а лишь блокируют свободные, так как обладают меньшим аффинитетом к специфическим рецепторам чем сам гистамин и, следовательно, более эффективно действуют при профилактике аллергических реакций, чем при их купировании.

Антигистаминные препараты обладают разной степенью селективности к разным подтипам гистаминовых рецепторов, однако большинство из них клинически значимо устраняют эффекты гистамина, обусловленные активацией Н 1 рецепторов. Влияние на другие подтипы значительно меньше или почти отсутствует.

Многие препараты этой группы, особенно I-го поколения, обладающие наиболее слабым сродством к Н 1 рецепторам, способны уже в терапевтических дозах блокировать и рецепторы других физиологических медиаторов (серотониновые, м-холинергические, адреналовые), что обусловливает целый ряд дополнительных эффектов, в подавляющем большинстве случаев нежелательных. Препараты I-го поколения блокируют также натриевые каналы и за счет этого обладают выраженным местноанестезирующим действием. Имеются данные, что антигистаминные препараты III-го поколения не только блокируют Н 1 рецепторы, но и в какой-то мере являются полифункциональными антиаллергическими средствами, поскольку дополнительно способны стабилизировать тучные клетки, являющиеся мишенями при аллергии, препятствуя их активации и вовлечению в аллергический процесс.

Основные терапевтические эффекты.Антигистаминные препараты обладают широким спектром терапевтических эффектов, поскольку гистамин является медиатором большого числа реакций в организме человека. Он накапливается и сохраняется в гранулах тучных клеток, базофилах и тромбоцитах и высвобождается из них под действием иммунологических и неиммунологических стимулов. Кроме того, гистамин выступает в роли нейромедиатора, осуществляющего нейроэндокринный контроль, регуляцию функции сердечно-сосудистой системы, терморегуляцию, процесс возбуждения. К настоящему времени выделены три подтипа рецепторов, чувствительных к гистамину (Н-рецепторы), активация которых ведет к различным эффектам.

Гистамин является важнейшим медиатором аллергических и анафилактоидных (псевдоаллергических) реакций. При этих реакциях эффекты гистамина реализуются через действие на Н 1 -рецепторы. Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов под влиянием провоцирующих факторов ведет к снижению АД, тахикардии, бронхообструкции, характерным кожным проявлениям – местным отеком (волдырями), повышением температуры и гиперемией кожи (так называемым «тройным» ответом), кожным зудом. У беременных женщин, вследствие повышения тонуса мускулатуры матки, возможно прерывание беременности. Кроме гистамина в патогенезе аллергических реакции важную роль играют так же брадикинин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и другие медиаторы.

Антигистаминные препараты используются при лечении острых и хронических аллергических заболеваний и псевдоаллергических реакций. За счет блокады Н 1 -рецепторов они устраняют отек, гипертермию и гиперемию тканей, кожный зуд, сосудистые эффекты, бронхоспазм. Их способность устранять бронхоспазм, вызванный гистамином, не имеет существенного значения в лечении больных бронхиальной астмой, где в патогенетическом механизме участвуют многие другие медиаторы и биологически активные вещества. Более того, наблюдающееся при применении многих из них сгущение мокроты способно привести к усугублению бронхообструкции.

Сопутствующая блокада не только гистаминовых, но ряд других рецепторов, что наиболее выражено у препаратов I-го поколения, проявляется определенным спектром нежелательных действий в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной систем.

Сосудосуживающие спреи и капли оказывают симптоматическое действие. Они уменьшают отек слизистой оболочки и восстанавливают дыхание.

Однако у данных средств много побочных эффектов (см. Сосудосуживающие препараты из группы адреномиметиков). Поэтому при их рекомендуется использовать лишь эпизодически.

Местные антигистаминные препараты как единственный метод лечения применяются довольно редко. Однако их иногда используют в комплексной терапии аллергического ринита.

Глюкокортикоидные гормоны способны прерывать аллергические реакции на самых ранних этапах. Их используют чаще всего, особенно при лечении аллергического ринита со среднетяжелым и тяжелым течением. У этих препаратов немало побочных эффектов и противопоказаний, поэтому они применяются только по назначению врача. Эффект глюкокортикоидов обычно становится заметным в течение нескольких дней от начала лечения.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.