يتم تحديد المقاومة للأدوية المتعددة من المتفطرة السلية بواسطة ك مقاومة الأدوية للعامل المسبب لمرض السل وطريقة العلاج الكيميائي. السل من الأمعاء والسل من الغدد الليمفاوية المساريقية

آليات تكوين مقاومة الأدوية.

~ التعطيل الأنزيمي للمضاد الحيوي

~ تغيير في بنية الهدف للمضاد الحيوي

~ فرط إنتاج الهدف (تغيير في نسبة العامل المستهدف)

~ الإطلاق النشط للمضاد الحيوي من الخلية الميكروبية

~ التغيير في نفاذية جدار الخلية

~ تمكين "التحويلة الأيضية" (تجاوز التبادل)

متغيرات مقاومة الأدوية MBT.

أحادية المقاومة- مقاومة أحد الأدوية المضادة للسل (ATD).

متعدد المقاومةهي مقاومة MBT لأي نوعين أو أكثر من الأدوية المضادة للسل دون مقاومة متزامنة للإيزونيازيد والريفامبيسين.

مقاومة الأدوية المتعددة (MDR ، MDR)هي مقاومة عمل أيزونيازيد وريفامبيسين في وقت واحد ، مع أو بدون مقاومة للأدوية الأخرى المضادة للسل. تحظى هذه السلالات من المتفطرة السلية باهتمام خاص ، حيث أن علاج المرضى الذين تسببهم هذه السلالات يمثل صعوبات كبيرة. إنه طويل ومكلف ويتطلب استخدام الأدوية الاحتياطية ، وكثير منها باهظ الثمن ويمكن أن يسبب ردود فعل سلبية شديدة. بالإضافة إلى ذلك ، تتسبب السلالات المقاومة للأدوية المتعددة في ظهور أشكال تقدمية وخيمة من المرض ، وغالبًا ما تؤدي إلى نتائج سيئة.

مقاومة شديدة للأدوية (XDR ، XDR ، أقصى DR)هي المقاومة المتزامنة لـ MBT للإيزونيازيد والريفامبيسين والأمينوغليكوزيدات القابلة للحقن والفلوروكينولونات.

المقاومة الكلية للأدوية- مقاومة جميع الأدوية المضادة للسل.

عبر مقاومة الأدويةهي حالة تستلزم فيها مقاومة أحد الأدوية مقاومة أدوية أخرى. في كثير من الأحيان ، لوحظ عبر LU داخل مجموعة الأمينوغليكوزيد.

طرق تحديد LU MBT.

يعد تحديد طيف ودرجة مقاومة البكتيريا الفطرية للأدوية المضادة للسل أمرًا مهمًا لتكتيكات العلاج الكيميائي للمرضى ، ومراقبة فعالية العلاج ، وتحديد تشخيص المرض وإجراء المراقبة الوبائية لمقاومة العقاقير من المتفطرات داخل منطقة معينة والبلد والمجتمع العالمي. يتم تحديد درجة مقاومة البكتيريا للفطريات الدوائية وفقًا للمعايير المعمول بها ، والتي تعتمد على كل من النشاط المضاد للسل للدواء وتركيزه في الآفة ، والجرعة العلاجية القصوى ، والحركية الدوائية للدواء والعديد من العوامل الأخرى.

تجعل الطريقة الثقافية من الممكن تحديد حساسية ومقاومة MBT للمضادات الحيوية المضادة للسل. الطريقة الأكثر شيوعًا لتحديد مقاومة البكتيريا الفطرية للأدوية يتم إجراؤها على وسط كثيف من Lowenstein-Jensen.

حاليًا ، تُستخدم الطرق التالية في الممارسة الدولية لتحديد حساسية الأدوية من المتفطرات للأدوية المضادة للسل:

- طريقة النسبة على وسط Levenshtein-Jensen أو على وسط Middlebrook 7H10

- طريقة التركيز المطلق على وسط بيض كثيف من Levenshtein-Jensen

- طريقة معامل المقاومة

- طريقة قياس الإشعاع Bactec 460/960 وكذلك الأنظمة الأوتوماتيكية وشبه الآلية الأخرى

- الطرق الجينية الجزيئية لاكتشاف الطفرات (رقائق بيولوجية للسل ، جينكسبيرت)

طريقة التركيز المطلق في معظم الحالات تستخدم لتحديد مقاومة الأدوية بشكل غير مباشر. عادة ما يتم الحصول على نتائج تحديد مقاومة الأدوية بهذه الطريقة على وسط Levenshtein-Jensen في موعد لا يتجاوز 2 - 2.5 شهرًا بعد بذر المادة. يمكن أن يؤدي استخدام وسيط المغذيات "جديد" إلى تقليل هذه المصطلحات بشكل كبير.

لطريقة التراكيز المطلقة ، المظهر أكثر من 20 كفوتشير البكتيريا الفطرية الموجودة على وسط غذائي يحتوي على الدواء بتركيز حرج إلى أن هذه السلالة من البكتيريا الفطرية مقاومة الأدوية.

تعتبر المزرعة حساسة لتركيز معين من الدواء إذا نمت أقل من 20 مستعمرة صغيرة في أنبوب الاختبار مع الوسط الذي يحتوي على الدواء ، مع نمو وفير في أنبوب التحكم.

تعتبر الزراعة مقاومة لتركيز الدواء الموجود في هذا الأنبوب إذا نمت أكثر من 20 مستعمرة في الأنبوب مع الوسط ("النمو المتجمع") مع نمو وفير في المجموعة الضابطة.

طريقة النسبة. تعتمد الطريقة على مقارنة عدد بكتيريا المتفطرة في الثقافة المعزولة التي نمت في غياب الدواء وفي وجوده بتركيزات حرجة. للقيام بذلك ، يتم تخفيف المعلق المحضر من المتفطرات إلى تركيز 10 -4 و 10 -6. يتم تلقيح كلا التخفيفين المعلقين على وسط غذائي بدون الدواء وعلى مجموعة من الوسائط بأدوية مختلفة. إذا نمت أكثر من 1٪ من المستعمرات في الوسط دون أن ينمو الدواء في الوسط مع الدواء ، فإن المزرعة تعتبر مقاومة لهذا الدواء. إذا كان عدد CFU المقاوم لهذا الدواء أقل من 1 ٪ ، فإن الثقافة تعتبر حساسة.

طريقة معامل المقاومة. تعتمد هذه الطريقة على تحديد نسبة الحد الأدنى من التركيز المثبط (MIC) المحدد لسلالة معينة من مريض معين إلى MIC لسلالة معيارية حساسة للأدوية. H 37 Rvتم اختباره في نفس التجربة. في هذه القضيةالتواء H 37 Rvلا يتم استخدامه للتحكم في التجربة ، ولكن لتحديد الاختلافات المحتملة في إعداد الاختبار. من وجهة النظر هذه ، تعد هذه الطريقة هي الأكثر دقة من بين الطرق الثلاثة المذكورة أعلاه ، ولكن نظرًا للحاجة إلى استخدام عدد كبير من أنابيب الاختبار مع وسط غذائي ، فهي أيضًا الأغلى تكلفة. الظرف الأخير يحد بشدة من تطبيقه.

نظام VASTES. لهذه الطريقة ، يتم استخدام التركيزات المطلقة للأدوية في وسط المغذيات السائلة النهائية. يتم تسجيل النتائج تلقائيًا.

السل المقاوم للأدوية المتعددة هو مقاومة الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض فيما يتعلق بالمستعمل أدويةالتوجه السل. يعتبر هذا التنوع في العمليات المرضية الأكثر خطورة بسبب نقص خيارات العلاج الفعالة للمرضى. نتيجة لذلك ، يتطور المرض بنشاط ويمكن أن يؤدي إلى عواقب وخيمة.

من أين تأتي الاستدامة؟

تظهر مقاومة الكائنات الحية الدقيقة في المقام الأول عند استخدام الأدوية القوية: ريفامبيسين وإيزونيازيد. الأدوية من بين الخيارات العلاجية الأولية التي يمكنها التغلب على النشاط عدوى فيروسيةمرض السل.

يتم تشكيل الاستقرار في عدة مواقف:

1. العلاج المختار بشكل غير صحيح للمرض. من الضروري اتباع نهج شامل لعلاج المرض ، يوصى باستخدام عدة خيارات للمضادات الحيوية في وقت واحد. في هذه الحالة ، يتم تعيين الخيارات اعتمادًا على طبيعة مسار العملية المرضية وشكل المرض.
2. الإنجاز الأولي للتدابير العلاجية. يجب أن تكون مدة العلاج ستة أشهر على الأقل. لا يعتبر عدم ظهور علامات الأعراض والتحسن في الرفاهية العامة مؤشرًا على التوقف عن تناول الدواء.
3. توقف العلاج الموصوف. يحدث مثل هذا الانتهاك بسبب عدم وجود السيطرة اللازمة على إجراء العلاج.

اليوم ، تحدث مقاومة الأدوية في جميع دول العالم. يمكن أن تنتقل البكتيريا الفطرية الأشخاص الأصحاءيعاني من ضعف في جهاز المناعة ، في الأماكن التي يتواجد فيها عدد كبير من الناس ، وخاصة في المؤسسات الطبية وأماكن الاحتجاز ودور رعاية المسنين.

أصناف من شكل مستقر من المرض

تنقسم مقاومة الجسم للأدوية إلى أشكال أولية ومكتسبة. النوع الأول هو سلالات المرضى الذين لم يتلقوا العلاج من قبل ، أو كان العلاج غير مكتمل (توقف). في هذه الحالة ، ينتمي المرضى إلى مجموعة المقاومة الأولية. إذا تم الكشف عن الانحرافات في عملية تنفيذ التدابير العلاجية لمدة شهر واحد أو أكثر ، يتم وصف علم الأمراض على أنه مكتسب.

اعتمادًا على بنية مقاومة الأدوية ، يتم تمييز ثبات المرض تجاه نوع واحد من الأدوية (مع الحفاظ على الحساسية تجاه الخيارات الأخرى) ومقاومة الأدوية المتعددة في مرض السل. هناك ما يسمى بالمقاومة الفائقة التي يمكن أن تؤدي إلى الموت.

معروف بمرض السل الشديد المقاومة للأدوية. إنه يمثل عدم القدرة على استخدام العديد من الأدوية المضادة للسل. تحدث هذه العملية نتيجة للعلاج المختار بشكل غير مؤكد ، وغالبًا ما يحدث هذا بسبب الاختيار الذاتي للأدوية.

القضاء على علم الأمراض

تعتمد فعالية العلاج على مرحلة تطور المرض. يلعب توقيت العلاج أيضًا دورًا مهمًا. المتخصصين الطبيينملزمون باتباع نهج مسؤول لاختيار الأدوية ، مع مراعاة الخصائص الفردية للمريض. تعطى الأفضلية علاج معقدباستخدام المضادات الحيوية المختلفة.

• التقيد بنظام العلاج الراسخ عند استخدام الوصفات الطبية الطب التقليدييجب إبلاغ الطبيب بذلك ؛
• يجب على المريض تناول الأدوية في فترة زمنية محددة بوضوح ؛
• من المهم حماية الشخص من بؤر التعرض للكائنات الدقيقة الضارة ، فهذا سيمنع حدوث الانتكاسات ؛
• يجب على المريض مراقبة حالة جهاز المناعة بعناية.

في حالة تشخيص أكثر أنواع السل مقاومة ، يُنصح المريض باستخدام عدة أنظمة علاجية في وقت واحد.

في حالة عدم وجود التأثير العلاجي اللازم من أدوية الخط الأول ، يتم وصف أدوية الخط الثاني. هم نسخة احتياطية. تدار الأدوية عن طريق الوريد. تشمل الأدوية الأكثر شيوعًا Levofloxacin و Cycloserine و Ethionamide.

قبل وصف الدواء يخضع المريض لفحص خاص. يسمح لك بتحديد حساسية الجسم فيما يتعلق بالمضادات الحيوية. من المقبول استخدام نظام العلاج الثالث. يتم استخدامه في حالات سريرية معينة. تعتبر كلاريثروميسين وأموكسيلاف وميروبينيم مطلوبة. يعتبر هذا الخيار مناسبًا في حالة تشخيص مقاومة الأدوية المتعددة فيما يتعلق بأدوية المجموعتين الأوليين.

تعد مقاومة الأدوية أحد المظاهر الطبيعية وأحد أهم مظاهر تنوع MBT ، مما يعكس القانون البيولوجي الأساسي ، وهو تعبير عن تكيف الأنواع البيولوجية مع البيئة.

وفقًا لأحدث البيانات العلمية ، فإن الآليات الرئيسية لتطوير مقاومة أدوية MBT للأدوية المضادة للسل هي طفرات في الجين المسؤول عن عمليات التمثيل الغذائي وتخليق بروتين الإنزيم الذي يعطل دواء معينًا.

دراسة السمات البيولوجية والنشاط الأنزيمي ، التركيب الكيميائيجعلت MBT المقاومة للأدوية بالمقارنة مع MBT المتجانسة وراثيًا الحساسة للأدوية من الممكن تحديد العديد من الآليات الرئيسية التي تحدد مقاومة الخلية البكتيرية لعامل مضاد للبكتيريا معين:

ظهور مسار جديد لعمليات التمثيل الغذائي ، متجاوزًا عمليات التمثيل الغذائي التي تتأثر بهذا الدواء ؛

زيادة في تخليق إنزيم يثبط نشاط هذا الدواء ؛

تخليق إنزيم معدَّل ، يكون أقل تثبيطًا بواسطة هذا الدواء ؛

تقليل نفاذية الخلية البكتيرية بالنسبة لهذا الدواء.

يمكن أن تحدث كل هذه العمليات داخل الخلية البكتيرية وعلى مستوى غشاء خلية MBT.

حتى الآن ، تم تحديد السمات المميزة لـ MBT المقاومة للعديد من الأدوية المضادة للسل ، وتمت دراسة جميع الجينات التي تتحكم في مقاومة الأدوية لهذه الأدوية تقريبًا.

في مجموعة كبيرة ومتكاثرة من البكتيريا الفطرية ، يوجد دائمًا عدد صغير من المسوخات العفوية المقاومة للأدوية.

مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن حجم السكان المتفطرات في التجويف هو 10 -8 ... -11 هناك طفرات لجميع الأدوية المضادة للسل. نظرًا لأن معظم الطفرات خاصة بالأدوية الفردية ، فعادة ما تكون الطفرات التلقائية مقاومة لعقار واحد فقط. هذه الظاهرة تسمى المقاومة الذاتية (التلقائية) للأدوية لـ MBT.

مع العلاج الكيميائي المناسب ، فإن هذه الطفرات ليست ذات أهمية عملية ، ولكن نتيجة العلاج غير المناسب ، عندما يتم وصف أنظمة علاجية ومجموعات من الأدوية المضادة للسل غير كافية للمرضى ولا تعطي الجرعات المثلى عند حسابها بالملجم / كجم من جسم المريض الوزن ، النسبة بين عدد MBT المقاومة للأدوية والحساسة. هناك اختيار طبيعي للطفرات المقاومة للأدوية للأدوية المضادة للسل مع العلاج الكيميائي غير الكافي ، والذي يمكن أن يؤدي ، مع التعرض الطويل ، إلى تغيير في جينوم الخلية الفطرية دون انعكاس الحساسية. في ظل هذه الظروف ، تتكاثر MBT المقاومة للأدوية بشكل أساسي ، يزداد هذا الجزء من البكتيريا. هذه الظاهرة

معرف ك مقاومة العقاقير الخارجية (المستحثة).

بالإضافة إلى ذلك ، هناك مقاومة الأدوية الأولية -

مقاومة MBT ، يتم تحديدها في مرضى السل الذين لا يتناولون الأدوية المضادة للسل. في هذه الحالة ، يكون المريض مصابًا بـ MBT المقاوم للأدوية المضادة لمرض السل.

تتميز المقاومة الأولية للأدوية لـ MBT في المريض المصاب بالسل بحالة السكان المتفطرات المنتشرة في منطقة أو بلد معين ، ومؤشراتها مهمة لتقييم درجة شدة حالة الوباء وتطوير نظم العلاج الكيميائي الإقليمية.

مقاومة الأدوية الثانوية (المكتسبة)تُعرف على أنها مقاومة MBT التي تتطور أثناء العلاج الكيميائي لمريض معين مصاب بالسل. يجب مراعاة مقاومة الأدوية المكتسبة عند المرضى الذين لديهم MBT حساس في بداية العلاج ، مع تطور المقاومة بعد 3-6 أشهر.

تعتبر مقاومة الأدوية الثانوية لـ MBT معيارًا سريريًا موضوعيًا للعلاج الكيميائي غير الفعال. في الممارسة السريرية ، من الضروري التحقيق في حساسية الدواء لـ MBT ، وبناءً على نتائج هذه البيانات ، حدد نظام العلاج الكيميائي الفردي المناسب ، ومقارنة فعاليته مع ديناميكيات عملية السل.

وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية الوبائي (2008) ، يمكن أن تكون MBT:

أحادي المقاومة (MR) - لدواء واحد مضاد لمرض السل ؛

متعدد المقاومة (العلاقات العامة) - لاثنين أو أكثر من الأدوية المضادة للسل ، ولكن ليس لمزيج من أيزونيازيد وريفامبيسين ؛

مقاومة للأدوية المتعددة (MDR) - على الأقل مزيج من أيزونيازيد وريفامبيسين ؛

مقاومة للأدوية على نطاق واسع (XDR) - مزيج على الأقل من أيزونيازيد ، ريفامبيسين ، فلوروكينولونات وحقن (كاناميسين ، أميكاسين وكابريوميسين).

يعطي هذا التصنيف فكرة عن انتشار المقاومة الإقليمية للأدوية الأولية والثانوية MBT للأدوية الثلاثة الأكثر فاعلية لمكافحة السل - أيزونيازيد ، ريفامبيسين وفلوروكينولونات ، خاصة عندما يتم دمجها. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن انتشار MDR و XDR يختلف في كل بلد.

السل الرئوي - عدوى، حيث يعتمد تطور العملية الوبائية والعلاج الكيميائي للمرضى على وتيرة وطبيعة مقاومة الأدوية MBT المنتشرة في المنطقة ، مما يسبب الاختيار الإقليميالتركيبة الأكثر فعالية من الأدوية المضادة لمرض السل.

يجب أن يتوافق الاختيار الإقليمي لمزيج من الأدوية المضادة للسل من أجل العلاج الكيميائي للمرضى المصابين بالسل مع انتشار MDR MBT في منطقة ودولة معينة.

في بيئة سريرية ، لتقديم العلاج الكيميائي بشكل فعال لمريض معين ، من الضروري معرفة ذلك الطيف الفرديالقابلية للأدوية MBT.

وفقًا للتصنيف السريري لـ V.Yu. ينقسم مرضى Mishin (2002) الذين يفرزون MBT إلى ثلاث مجموعات:

المرضى الذين يعانون من MBT حساسة لجميع الأدوية المضادة للسل.

المرضى الذين يعانون من PR و MDR MBT إلى الأدوية المضادة للسل الرئيسية ؛

المرضى الذين يعانون من PR و MDR MBT لمزيج من الأدوية الأساسية والاحتياطية المضادة للسل.

يحدد هذا التصنيف المقاومة الفردية للمكتب. هذا التقسيم لمقاومة الأدوية له أهمية سريرية من حيث كفاية نظم العلاج الكيميائي ، مما يسمح تخصيص الجرعة والتركيباتالأدوية الأساسية والاحتياطية لمكافحة السل محددمرض.

السل المقاوم للأدوية ، كما في حالة السل العادي ، يسببه عصية كوخ. لكن هناك اختلافات في المرض ، وهناك الكثير منها. على سبيل المثال ، يعتبر السل المقاوم للأدوية أقوى وأكثر مقاومة من المرض المعتاد. يتم التعبير عن هذا أيضًا في مرحلة العلاج ، عندما تكون الأدوية المخصصة لمرض السل العادي غير فعالة قبل LUT. المرض نفسه شديد ويزداد سوءًا كل عام.

في الآونة الأخيرة ، كان هناك عدد كبير من أشكال طرفية المستعمَلة ، التي تنمو دون عوائق. إذا ظهر هذا النوع من المرض في وقت سابق كإساءة استخدام للأدوية وعدم الاتساق في العلاج ، فإن مثل هذا التشخيص الآن يطارد حرفياً كل مريض ثاني يزور طبيب أمراض العظام أولاً.

المرضى في خطر

يمكن أن يعاني الأشخاص المصابون بهذه العدوى والأمراض من الأمراض:

• الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمتلازمة عدوى الإيدز ؛
• الأشخاص المدمنون على المخدرات والكحول.
• أفراد الجمهور الذين يعانون من مشاكل نقص المناعة وانخفاض المناعة ؛
• الأشخاص الذين ليس لديهم إقامة دائمة ويعيشون في مناطق ذات ظروف غير صحية كاملة أو جزئية ؛
• الأشخاص المسجونون في السجون ومراكز الاحتجاز السابق للمحاكمة. عدد كبير منيمكن أن تؤدي تجمعات الأشخاص المختلفين إلى انتشار المرض. أيضًا ، تلعب طريقة العلاج الخاطئة دورًا مهمًا في أماكن الحرمان من الإرادة.
• الأشخاص الذين أصيبوا سابقًا بالمرض ويخضعون للعلاج ، ولكن ليس لديهم نتائج حقيقية في عملية الشفاء.

تشمل الأعراض الرئيسية للمرض المظاهر التالية:

• المسار المزمن للمرض الذي يتفاقم بشكل متكرر ؛
• إذا لم تظهر الأشعة السينية بؤر سلية صغيرة ، ولكن خطوط كبيرة ؛
• يمكن أن يتفاعل مرض السل بسهولة مع الأمراض والالتهابات البكتيرية أو الخاصة ، حيث يحتوي البلغم على كمية هائلة من البكتيريا.

أسباب مرض السل المقاوم للأدوية

يمكن أن يُعزى أول أسباب الإصابة بالسل المقاوم للأدوية إلى إصابة شخص من شخص آخر مصاب بهذا المرض. المجموعة الثانية تعني عدوىأثناء العلاج. أي أن الأشخاص الذين لديهم الشكل المعتاد من مرض السل يمكن أن يصابوا بنوع من الطفرات بسبب الاستخدام غير السليم للعقاقير أو عدم فعاليتهم في المرض وتركيزه.

بسبب العلاج ، يمكن أن تتغير تركيبة البكتيريا ، مما يؤدي إلى حدوث طفرة ولا يستمر في اتخاذ أشكال الوقاية المعتادة. ولكن إلى جانب البكتيريا العادية ، ستكون هناك دائمًا تلك التي بها عيوب ولا تعتبر الأدوية تهديدًا. إذا أخذنا في الاعتبار حقيقة أن ما لا يقل عن مائة مليون بكتيريا موجودة في وقت واحد فقط في بؤرة واحدة لمرض السل ، فإن الأشكال الطفرية للبكتيريا المعدية موجودة بالضرورة فيها. هم الذين سيقاومون جميع الأدوية المعروفة في العالم.

إذا سارت عملية الشفاء في الاتجاه الصحيح ولم يُسمح بأي أخطاء ، فلن تلعب بكتيريا الطفرات أي دور. مرة أخرى ، في معاملة غير لائقة، إذا: تم الانتهاء من دورات العلاج في وقت مبكر ، أو تم تلقي الأدوية بجرعات صغيرة ، أو تم اختيار الأدوية بشكل غير صحيح أو لم تستوف مجموعة الأدوية المعايير ، فهناك المزيد من البكتيريا ذات المحتوى الخطأ بالنسبة إلى المعتاد ، ليست بكتيريا خطيرة. ونتيجة لذلك ، يتطور المرض بشكل أسرع وتكتسب أشكال البكتيريا مظهرًا حيويًا ، مما يساعدها على التكاثر بسرعة.

علامات طرفية أثناء العلاج

يبدأ المريض في السعال مع البلغم. كما يمكن أن يكون البلغم مصحوبًا بتسرب الدم ، والتعرق المفرط ، وانخفاض حاد في الوزن ، والشعور بالضعف. سيتمكن الطبيب من معرفة الفرق بين طرفية المستعمَلة حتى قبل إجراء اختبار الحساسية البكتيرية.

من المفيد أن نفهم أن الأدوية التقليدية التي تعالج السل البسيط لا يتم علاجها ، لأن البكتيريا المحورة لم تعد عرضة للأدوية. يحدد الطبيب العلاج الإضافي بشكل فردي. حيث يجب على الأخصائي معرفة التركيب الفردي للمريض وكذلك معرفة عتبة حساسيته للأدوية. يمكن أن يستمر مسار العلاج من فحص لمدة ستة أشهر إلى عامين من العلاج. تبلغ فرص التخلص من هذا المرض ما يقرب من 50-80٪ ، اعتمادًا على حالة المريض.

تذكر أن معظم الأدوية الاحتياطية لها سمية ، لذا يمكنها أن تثير آثار جانبيةمما يؤدي إلى معاناة طويلة للمريض. يلجأ الأطباء أحيانًا إلى تدخل جراحيأثناء العلاج ، أي قطع جزء من الرئة المصابة.

لكن المبادئ الأساسية للعلاج تبقى كما هي:

1. استمرارية العلاج
2. مدته ،
3. طلب أنواع مختلفةتركيبات الأدوية.
4. السيطرة من قبل المهنيين الطبيين.

السل مرض معدي خطير يصيب الإنسان والحيوان وتسببه المتفطرة السلية (Mycobacterium tuberculosis) أو ، كما يطلق عليها أيضًا ، عصيات كوخ. يؤثر المرض بشكل رئيسي على الرئتين ، وفي كثير من الأحيان على الأعضاء الأخرى ، وله طريق انتقال عبر الهواء. إنه عالمي بطبيعته ، حيث يبلغ معدل الإصابة السنوي 10 ملايين شخص في جميع أنحاء العالم. معدل الوفيات من 1.5 مليون شخص في السنة. تلعب مقاومة المتفطرة السلية دورًا مهمًا في وبائيات المرض للأدوية المضادة للبكتيريا. وبهذا ترتبط صعوبات علاج السل. إن انتشار المتفطرة السلية المقاومة للأدوية (MBT) في كل مكان مقارنة بالممثلين المتحمسين للأدوية والمتجانسة وراثيًا لهذه السلالة يجعل من الممكن تحديد آليات معينة لمقاومة MBT للأدوية المضادة للسل الرئيسية (ريفامبيسين ، إيزونيازيد ، إيثامبوتول ، ستربتومايسين ، بيرازيناميد) واحتياطي (إيثيوناميد ، كانامايسين ، فلوروكينولون ، سيكلوسيرين ، فيوميسين ، أميكاسين). تناقش هذه المقالة تصنيفات مقاومة أدوية MBT ، مع إيلاء اهتمام خاص للسلالات ذات المقاومة المتعددة والشاملة للأدوية ، والأدوية المضادة للسل ونقاط تطبيقها بالنسبة إلى العامل الممرض. يتم إيلاء اهتمام خاص لآليات مقاومة المضادات الحيوية من المتفطرة السلية للأدوية.

الأدوية المضادة للسل

مقاومة الأدوية

السل الفطري

1. Bazhenov I.L. ، Kanina A.O. ، Tukacheva O.V. ، Bykova L.P. ، Godovalov A.P. تحليل حالات الإصابة بمرض السل بين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية في مدينة كراسنوكامسك // أوسبخي العلوم الطبيعية الحديثة. - 2011. - رقم 8. - س 91-92.

2. Godovalov A.P. ، Bykova L.P. ، Ozhgibesov G.P. قيمة الفطريات من جنس المبيضات في الأمراض الالتهابيةالجهاز التنفسي // سيبيريا المجلة الطبية(ايركوتسك). - 2008. - ت 82. - رقم 7. - س 10-12.

3. Dubilei S. A. ، Ignatova A. N. ، Shemyakin I. G. الطرق الوراثية الجزيئية لتحديد مقاومة الأدوية في Mycobacterium tuberculosis // Molecular Genetics of Microbacterium and Virology. - 2005. - رقم 1. - ص 3-4

4. Komissarova O. ، Abdullaev R. ، Erekhin V. المقاومة الشديدة للأدوية من Mycobacterium tuberculosis - تهديد عالمي للإنسانية // Vrach. - 2010. - رقم 5. - ص 25.

5. Mednikov B. L. المقاومة للأدوية من المتفطرة السلية // أمراض الرئة. - 2005. - رقم 2. - ص 5-8.

6. ميشين في يو ، زافرازنوف س. ، ميترونين إيه في ، غريغورييف يو جي. علم الفثيزولوجيا: كتاب مدرسي للجامعات الطبية. - الطبعة الثانية ، القس. وإضافية - موسكو: GEOTAR-Media ، 2016. - S. 51-52 ، 188-193.

7. Stepanshin Yu. G. ، Stepanshina V. P. ، Shemyakin I. G. الآليات الجزيئية لمقاومة العقاقير من Mycobacterium tuberculosis // المضادات الحيوية و Khimioter. - 1999. - رقم 4. - س 39-43

8. Phthisology: نات. دليل / محرر. إم آي بيرلمان. - م: GEOTAR-Media، 2007. - S. 84 - 91.

9. Cambau E. ، Jarlier V. مقاومة الكينولونات في المتفطرات / Res. ميكروبيول. - 1996. - المجلد. 147. - ص 52-59.

10. Ramaswamy S. ، Musser J.M // Tuberc. ديس الرئة. - 1998. - المجلد. 79. - ص 3-29.

السل المتفطرة أثناء التطور التدريجيتم تطوير آليات الحماية من العوامل البيئية ، مثل جدار الخلية السميك ، وقدرات التمثيل الغذائي الغنية القادرة على تحييد العديد من السموم والمواد الخلوية (الألدهيدات ، البيروكسيدات) التي تتلف جدار الخلية ، ويمكن للمرء أيضًا ذكر القدرة على التحول ( الانتقال إلى الشكل L ، وتشكيل الخلايا السائدة).

هناك عدة تصنيفات لمقاومة داء المتفطرة السلية للأدوية:

I. عن طريق الحساسية للأدوية المضادة لمرض السل

المقاومة الجينية الحقيقية هي سمة من سمات الكائنات الحية الدقيقة ، والتي ترتبط بغياب نقطة تطبيق للمضادات الحيوية مع MBT ، وعدم إمكانية الوصول إليها بسبب ضعف نفاذية جدار الخلية أو تدميرها بواسطة الإنزيمات.

تتمتع MBTs بمقاومة وراثية حقيقية للعديد من الأدوية المضادة للميكروبات غير المحددة التي تنتمي إلى عائلات البنسلين ، β-lactams ، الماكروليدات ، الكاربابينيمات ، السيفالوسبورينات ، التتراسيكلين. ومع ذلك ، فهي حساسة للأمينوغليكوزيدات (ستربتومايسين ، كاناميسين ، أميكاسين) ، بولي ببتيدات (كابريوميسين) ، ريفامبيسين (ريفامبيسين ، ريفابوتين) وفلوروكينولونات (سيبروفلوكساسين ، لوميفلوكساسين ، أوفلوكساسين ، ليفوفلوكساسين ، ليفوفلوكساسين).

تتجلى مقاومة الأدوية المكتسبة لـ MBT في القدرة على التكاثر عند التعرض للأدوية المضادة للسل عن طريق تطوير طفرات نقطية في الكروموسومات وتشكيل جينات جديدة تتحكم في تخليق بروتينات إنزيمية جديدة تدمر أو تعطل بعض مضادات السل. المخدرات. تنقسم مقاومة الأدوية المكتسبة إلى أولية وثانوية. يتم تحديد LU الأولي في المرضى المصابين بـ MBT المقاوم للأدوية. لم يسبق لهؤلاء المرضى تناول الأدوية المضادة لمرض السل. يتطور LU الثانوي أثناء علاج مريض مصاب بالسل. تتطور مقاومة MBT بعد 3-6 أشهر من بدء العلاج.

II. حسب عفوية حدوث الطفرات (عفوية ومستحثة)

في عدد كبير من البكتيريا الفطرية التي تتكاثر بنشاط ، يوجد دائمًا عدد صغير من الطفرات العفوية المقاومة للأدوية في النسب:

1 خلية متحولة على ريفامبيسين المقاوم ؛

1 خلية متحولة مقاومة لأيزونيازيد ، إيثامبوتول ، ستربتومايسين ، كاناميسين ، فلوروكينولونات ؛

1 خلية متحولة مقاومة لبيرازيناميد ، إيثيوناميد ، كابريوميسين وسيكلوسرين.

مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن حجم السكان المتفطرات في التجويف ، هناك طفرات لجميع الأدوية المضادة للسل ؛ في البؤر والبؤر الجبنية المشفرة ، هذه القيمة هي. تكون الطفرات العفوية مقاومة لعقار واحد فقط (DR تلقائي أو داخلي المنشأ).

مع DR خارجي (مستحث) ، يحدث الانتقاء الطبيعي لصالح المسوخات ذات DR الطبيعي للأدوية المضادة للسل. يؤدي هذا أيضًا إلى تغيير في الجينوم ، مما يؤدي إلى زيادة عدد البكتيريا مع البكتيريا الفطرية المقاومة للأدوية. يتم تسهيل ذلك من خلال عدم كفاية العلاج الكيميائي ، في حين يتم وصف المريض الوضع الخاطئ، مزيج غير متوازن وجرعات من مضادات السل أدوية.

وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية الوبائي (2008) ، يمكن أن تكون MBT:

أحادي المقاومة (MR) - لعقار واحد مضاد للسل ؛

متعدد المقاومة (PR) - لاثنين أو أكثر من الأدوية المضادة للسل ، ولكن ليس لمزيج من أيزونيازيد وريفامبيسين ؛

مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) - على الأقل لمزيج الإيزونيازيد والريفامبيسين. هؤلاء المرضى لديهم مخاطر وبائية عالية بسبب الفوعة الشديدة والعدوى ، وهي فترة طويلة من إفراز البكتيريا. تشمل المجموعات المعرضة للخطر المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ومرضى السل الذين تعرضوا لسوء المعاملة في السابق. عند تحليل حالات الإصابة بمرض السل بين الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية في كراسنوكامسك ، تم اكتشاف MDR في 60٪ من مرضى السل المشخصين حديثًا.

مقاومة للأدوية على نطاق واسع (XDR) - على الأقل لمزيج من الإيزونيازيد والريفامبيسين والفلوروكينولونات والحقن (كاناميسين ، أميكاسين ، كابريوميسين). نظرًا لأن XDR يعرض DR لأدوية الخط الأول ، وأن أدوية السطر الثاني المضادة للسل ليس لها تأثير مضاد للجراثيم واضح ، يمكن القول أن مثل هذه السلالات تهدد حياة المرضى.

الأساس الجيني لمقاومة العديد من المضادات الحيوية غير مفهوم جيدًا. وفقًا للبيانات المتاحة ، لا تلعب البلازميدات والتراسبوزونات دورًا خاصًا في اكتساب النمط الظاهري MBT المقاوم للأدوية. سبب ظهور السلالات المقاومة للأدوية هو طفرات نقطية وإدخال / حذف صغير في جينوم الكائن الدقيق.

تتميز الآليات التالية لمقاومة العقاقير من المتفطرة السلية: تعطيل المضاد الحيوي بواسطة الإنزيمات (على سبيل المثال ، β-lactamases) ؛ تغيير الهدف (نتيجة لطفرة الجزء المقابل من الجينوم ، يتم تعديل بنية البروتين) ؛ تكوين الهدف المفرط ، مما يؤدي إلى انتهاك نسبة العامل المستهدف ، مما يؤدي إلى إطلاق البروتينات اللازمة لحياة البكتيريا ؛ تربية مادة طبيةمن خلية بكتيرية (تدفق) عن طريق تشغيل آليات الحماية من الإجهاد ؛ انخفاض في نفاذية جدار الخلية ، ونتيجة لذلك لا يمكن للمضاد الحيوي اختراق البكتيريا ؛ ظهور مسار استقلابي إضافي (تجاوز).

بالإضافة إلى التأثير المباشر في عملية التمثيل الغذائي للخلايا الميكروبية الأدوية المضادة للبكتيريا(بنزيل بنسلين ، ستربتومايسين ، ريفامبيسين) وغيرها من العوامل غير المواتية (المبيدات الحيوية للجهاز المناعي) تؤدي إلى ظهور أشكال متغيرة من البكتيريا الفطرية (البروتوبلاست ، أشكال L) ، وكذلك نقل الخلايا إلى حالة نائمة: تنخفض شدة التمثيل الغذائي للخلايا وتقلل تصبح البكتيريا محصنة ضد عمل المضاد الحيوي.

تتميز الأدوية الرئيسية المضادة لمرض السل في السطر الأول: ريفامبيسين ، أيزونيازيد ، إيثامبوتول ، ستربتومايسين ، بيرازيناميد. أدوية الخط الثاني مخزنة وتستخدم لعلاج السل المقاوم للأدوية المتعددة ، وهي تشمل: إيثيوناميد ، سيكلوسيرين ، كاناميسين ، فيوميسين ، أميكاسين ، إلخ.

تعتمد آلية ريفامبيسين على التفاعل مع الوحدة الفرعية β لبوليميراز الحمض النووي الريبي (جين rpoB) ، مما يؤدي إلى تثبيط بدء النسخ. إن MBT مقاومة للريفامبيسين بسبب طفرة في جزء من الوحدة الفرعية β (27 كودون - 507-533) من هذا الإنزيم (أكثر من 95٪ من السلالات). مع الطفرات في الكودونات 526 (36٪) و 531 (43٪) ، تم العثور على مستوى عالٍ من مقاومة المضادات الحيوية ، بينما في الكودونات 511 و 516 و 518 و 522 تكون منخفضة. في 4٪ من السلالات آلية المقاومة غير معروفة لأنها لا تحمل طفرات في هذا الجين.

أيزونيازيد دواء أولي. يتم تنشيط جزيء الدواء داخل الخلية الميكروبية تحت تأثير إنزيم الكاتلاز-بيروكسيديز (جين katG). تؤدي الطفرات في جين katG (في الموضع 315) إلى انخفاض في نشاط الإنزيم بحوالي 50٪. أيضًا ، تعد الإنزيمات المشاركة في استقلاب حمض الفطريات (المكون الرئيسي لجدار خلية MBT) أهدافًا لإيزونيازيد المنشط: البروتين الناقل الأسيتيل (جين acpM) ، والمركب (جين kasA) والبروتين الحامل المختزل (الجين inhA). تسبب الطفرات في هذه الجينات مقاومة مرتبطة بالإفراط في إنتاج الأهداف. في هذه الحالة ، يكون مستوى المقاومة أقل من حدوث طفرة في جين katG.

لا يُعرف الكثير عن آليات عمل بيرازيناميد. وهو أيضًا دواء أولي. عن طريق الانتشار السلبي ، يخترق البيرازيناميد إلى الخلية البكتيرية ، حيث يمر تحت تأثير إنزيم البيرازيناميداز إلى النموذج النشط- حمض البيرازينويك (جين pncA) ، الذي يمنع إنزيمات التخليق الحيوي أحماض دهنية. 72٪ من العزلات المقاومة للبيرازيناميد بها طفرات في جين pncA. في MBT المقاوم للبيرازيناميد ، تم الكشف أيضًا عن غياب النقل المعتمد على ATP لهذا الدواء في الخلية.

يؤدي الستربتومايسين إلى تثبيط تخليق البروتين عن طريق الارتباط بـ 16S rRNA (rrs). تم تحديد الطفرات المرتبطة بمقاومة الستربتومايسين في الجينات المشفرة للحمض النووي الريبي 16S (rrs) وبروتين الوحدة الفرعية الصغيرة الريبوزومية 12S (rpsL). هناك دليل على حدوث طفرة تؤدي إلى زيادة مقاومة MBT للستربتومايسين - لا تنمو هذه السلالات بشكل جيد حتى يتم إضافة هذا المضاد الحيوي إلى وسطها الغذائي (السلالات المعتمدة على الستربتومايسين).

يمارس الإيثامبوتول تأثيره من خلال بروتين إمب بي (أرابينوزيل ترانسفيراز) ، الذي يشارك في تخليق العناصر الهيكلية لجدار خلية MBT. تظهر المقاومة لهذا الدواء بسبب طفرة نقطية في كودون 306.

يساهم إيثيوناميد (بروثيوناميد) أيضًا في ظهور طفرات في جين inhA ، لذلك تحدث مقاومة إيثيوناميد أحيانًا جنبًا إلى جنب مع مقاومة أيزونيازيد ، نظرًا لأن هذه الأدوية تشترك في طليعة مشتركة ، وهي نيكوتيناميد. Ethionamide هو دواء أولي ويتطلب إنزيم لتنشيطه ، والذي لم يتم تحديده بعد.

يتسبب كاناميسين (أميكاسين) في حدوث طفرات في الرنا الريباسي 16S (الموضع 1400) - استبدال الأدينين بالجوانين.

تسبب الفلوروكينولونات طفرات في جينات gyrA و gyrB DNA gyrase. نتيجة لذلك ، تعطلت عملية تكرار الحمض النووي.

تهدف المعلومات المقدمة إلى المساهمة في تكوين أنشطة هادفة للسيطرة على مقاومة الأدوية من أجل تحسين العلاج وتدابير الوقاية لدى مرضى السل.

رابط ببليوغرافي