Мултилекарствената резистентност на Mycobacterium tuberculosis се определя от к. Лекарствена резистентност на причинителя на туберкулозата и метода на химиотерапия. Туберкулоза на червата и туберкулоза на мезентериалните лимфни възли

Механизми на формиране на лекарствена резистентност.

~ ензимна инактивация на антибиотика

~ промяна в структурата на мишената за антибиотика

~ хиперпродукция на мишената (промяна в съотношението агент-мишена)

~ активно освобождаване на антибиотика от микробната клетка

~ промяна в пропускливостта на клетъчната стена

~ Активиране на "метаболитен шунт" (обменен байпас)

Варианти на MBT лекарствена резистентност.

монорезистентност– резистентност към едно противотуберкулозно лекарство (ATD).

Полирезистентносте MBT резистентност към две или повече противотуберкулозни лекарства без едновременна резистентност към изониазид и рифампицин.

Многократни лекарствена резистентност(MDR, MDR)е резистентност към действието на изониазид и рифампицин едновременно, със или без резистентност към други противотуберкулозни лекарства. На тези щамове на Mycobacterium tuberculosis се обръща специално внимание, тъй като лечението на пациенти, при които процесът е причинен от такива щамове, представлява големи трудности. Той е дълъг, скъп и изисква използването на резервни лекарства, много от които са скъпи и могат да причинят тежки нежелани реакции. В допълнение, мултирезистентните щамове причиняват тежки прогресивни форми на заболяването, което често води до лоши резултати.

Обширна лекарствена резистентност (XDR, XDR, екстремна DR)е едновременната резистентност на MBT към изониазид, рифампицин, инжекционни аминогликозиди и флуорохинолони.

Пълна лекарствена резистентност- резистентност към всички противотуберкулозни лекарства.

Кръстосана лекарствена резистентносте ситуация, при която резистентността към едно лекарство води до резистентност към други лекарства. Особено често се отбелязва кръстосано LU в групата на аминогликозидите.

Методи за определяне на LU MBT.

Определянето на спектъра и степента на резистентност на микобактериите към противотуберкулозни лекарства е важно за тактиката на химиотерапията на пациентите, наблюдението на ефективността на лечението, определянето на прогнозата на заболяването и провеждането на епидемиологичен мониторинг на лекарствената резистентност на микобактериите на определена територия , държава и световна общност. Степента на лекарствена резистентност на микобактериите се определя в съответствие с установените критерии, които зависят както от противотуберкулозната активност на лекарството, така и от концентрацията му в лезията, максималната терапевтична доза, фармакокинетиката на лекарството и много други фактори.

Културният метод дава възможност да се определи чувствителността и резистентността на MBT към противотуберкулозни антибиотици. Най-често срещаният метод за определяне на лекарствената резистентност на микобактериите е да се извърши върху плътна среда на Lowenstein-Jensen.

Понастоящем в международната практика се използват следните методи за определяне на лекарствената чувствителност на микобактериите към противотуберкулозни лекарства:

- пропорционален метод върху среда Levenshtein-Jensen или среда Middlebrook 7H10

- методът на абсолютните концентрации върху плътна яйчна среда на Levenshtein-Jensen

- метод на коефициента на съпротивление

- радиометричен метод Bactec 460/960, както и други автоматични и полуавтоматични системи

- молекулярно-генетични методи за откриване на мутации (TB биочипове, GeneXpert)

Метод на абсолютната концентрация в повечето случаи се използва за индиректно определяне на лекарствена резистентност. Резултатите от определянето на лекарствената резистентност по този метод върху средата на Levenshtein-Jensen обикновено се получават не по-рано от 2 - 2,5 месеца след засяването на материала. Използването на хранителна среда "Нова" може значително да намали тези срокове.

За метода на абсолютните концентрации външният вид над 20 cfuмикобактерии върху хранителна среда, съдържаща лекарството в критична концентрация, показва, че този щам микобактерии има лекарствена резистентност.

Една култура се счита за чувствителна към дадена концентрация на лекарството, ако по-малко от 20 малки колонии са израснали в епруветката със средата, съдържаща лекарството, докато в контролната епруветка има изобилен растеж.

Една култура се счита за резистентна към концентрацията на лекарството, съдържащо се в тази епруветка, ако повече от 20 колонии са израснали в епруветката със средата („конфлуентен растеж“) с обилен растеж в контролата.

пропорционален метод. Методът се основава на сравнение на броя на микобактериите от изолираната култура, отглеждани в отсъствието на лекарството и в неговото присъствие при критични концентрации. За да направите това, приготвената суспензия от микобактерии се разрежда до концентрация 10 -4 и 10 -6. И двете разреждания на суспензията се посяват върху хранителна среда без лекарството и върху набор от среди с различни лекарства. Ако повече от 1% от колониите, отгледани в среда без лекарство, растат в среда с лекарството, културата се счита за резистентна към това лекарство. Ако броят на CFU, резистентни към това лекарство, е по-малък от 1%, културата се счита за чувствителна.

Метод на коефициента на съпротивление. Този метод се основава на определяне на съотношението на минималната инхибиторна концентрация (MIC), определена за даден щам на конкретен пациент, към MIC на стандартен щам, чувствителен към лекарства. H 37 Rvтестван в същия експеримент. AT този случайщам H 37 Rvсе използва не за контрол на опита, а за определяне на възможните вариации в настройката на теста. От тази гледна точка този метод е най-точният от горните три, но поради необходимостта от използване на голям брой епруветки с хранителна среда е и най-скъпият. Последното обстоятелство рязко ограничава приложението му.

Система VASTES. За този метод се използват абсолютните концентрации на лекарства в готовата течна хранителна среда. Резултатите се записват автоматично.

MDR туберкулоза е резистентността на патогенните микроорганизми по отношение на използваните лекарстватуберкулозна ориентация. Тази разновидност на патологичния процес се счита за най-опасната поради липсата на ефективни възможности за лечение на пациентите. В резултат на това заболяването активно прогресира и може да доведе до катастрофални последици.

Откъде идва устойчивостта?

Резистентността на микроорганизмите се проявява най-вече при използване на мощни лекарства: Рифампицин и Изониазид. Лекарствата са сред основните терапевтични възможности, които могат да преодолеят активността вирусна инфекциятуберкулоза.

Формирането на стабилност се извършва в няколко ситуации:

1. Неправилно избрана терапия на заболяването. Необходимо е да се предприеме цялостен подход към лечението на заболяването, препоръчително е да се използват няколко варианта на антибиотици наведнъж. В този случай опциите се задават в зависимост от естеството на хода на патологичния процес и формата на заболяването.
2. Предварително завършване на терапевтичните мерки. Продължителността на терапията трябва да бъде най-малко шест месеца. Липсата на проявени симптоматични признаци и подобрение на общото благосъстояние не е показател за прекратяване на лечението.
3. Прекъсване на предписаното лечение. Такова нарушение възниква поради липсата на необходим контрол върху провеждането на терапията.

Днес лекарствената резистентност се среща във всички страни по света. Микобактериите могат да се предават здрави хорасъс слаба имунна система, на места с голям брой хора, особено в лечебни заведения, места за лишаване от свобода и домове за възрастни хора.

Разновидности на стабилна форма на заболяването

Лекарствената резистентност на организма се разделя на първични и придобити форми. Първата разновидност е щамове на пациенти, които преди това не са получавали терапия или лечението е било непълно (прекъснато). В този случай пациентите принадлежат към групата на първоначалната резистентност. Ако се открият отклонения в процеса на провеждане на терапевтични мерки за един месец или повече, тогава патологията се характеризира като придобита.

В зависимост от структурата на лекарствената резистентност се разграничава устойчивостта на заболяването към един вид лекарство (докато се запазва чувствителността към други опции) и мултилекарствена резистентност при туберкулоза. Има така наречената супер съпротива, която може да доведе до смърт.

Известен с XDR туберкулоза - широка лекарствена резистентност. Това представлява невъзможността да се използват многобройни противотуберкулозни лекарства. Процесът възниква в резултат на неграмотно избрана терапия, най-често това се дължи на самостоятелен избор на лекарства.

Елиминиране на патологията

Ефективността на терапията зависи от етапа на развитие на заболяването. Времето на лечението също играе важна роля. медицински специалистиса длъжни да подходят отговорно към избора на лекарства, като се вземат предвид индивидуалните характеристики на пациента. Дава се предимство комплексно лечениеизползване на различни антибиотици.

• спазвайте строго установен режим на лечение при използване на рецепти народна медицинатова е задължително да се съобщи на лекаря;
• пациентът е длъжен да приема лекарства в точно определен период от време;
• важно е да се предпази човек от огнища на излагане на вредни микроорганизми, това ще предотврати появата на рецидиви;
• пациентът трябва внимателно да следи състоянието на имунната система.

В случай на диагностициране на най-устойчивия вариант на туберкулоза, на пациента се препоръчва да използва няколко режима на лечение наведнъж.

При липса на необходимия терапевтичен ефект от лекарствата от първа линия се предписват лекарства от втора линия. Те са резервен вариант. Лекарствата се прилагат интравенозно. Най-често срещаните лекарства включват левофлоксацин, циклосерин, етионамид.

Преди да предпише лекарство, пациентът се подлага на специален тест. Позволява ви да установите чувствителността на тялото към антибиотици. Приемливо е да се използва третият режим на лечение. Използва се в определени клинични ситуации. Кларитромицин, Амоксиклав и Меропенем се считат за търсени. Тази опция се счита за подходяща в случай на диагностициране на множествена лекарствена резистентност по отношение на лекарства от първите две групи.

Лекарствената резистентност е естествена и една от най-значимите прояви на изменчивостта на МБТ, отразяваща основния биологичен закон, израз на адаптацията на биологичните видове към околната среда.

Според най-новите научни данни, основните механизми за развитие на лекарствена резистентност на MBT към противотуберкулозни лекарства са мутации в гена, отговорен за метаболитните процеси и синтеза на ензимен протеин, който инактивира специфично лекарство.

Изследване на биологични характеристики, ензимна активност, химичен съставрезистентни към лекарства MBT в сравнение с чувствителни към лекарства, генетично хомогенни MBT направи възможно идентифицирането на няколко основните механизми, които определят резистентността на бактериалната клетка към даден антибактериален агент:

Появата на нов път на метаболитни процеси, заобикаляйки онези метаболитни процеси, които са засегнати от това лекарство;

Увеличаване на синтеза на ензим, който инактивира това лекарство;

Синтез на променен ензим, който е по-малко инактивиран от това лекарство;

Намаляване на пропускливостта на бактериалната клетка по отношение на това лекарство.

Всички тези процеси могат да протичат вътре в бактериалната клетка и на нивото на клетъчната мембрана на MBT.

Към днешна дата са установени характерните черти на MBT, устойчиви на различни противотуберкулозни лекарства, и са изследвани почти всички гени, които контролират лекарствената резистентност към тези лекарства.

В голяма и активно възпроизвеждаща се микобактериална популация винаги има малък брой резистентни на лекарства спонтанни мутанти.

Като се има предвид факта, че в кухината размерът на микобактериалната популация е 10 -8 ... -11, има мутанти на всички противотуберкулозни лекарства. Тъй като повечето мутации са специфични за отделни лекарства, спонтанните мутанти обикновено са резистентни само към едно лекарство. Това явление се нарича ендогенна (спонтанна) лекарствена резистентност на MBT.

При подходяща химиотерапия тези мутанти нямат практическо значение, но в резултат на неправилно лечение, когато на пациентите се предписват неадекватни схеми и комбинации от противотуберкулозни лекарства и не се дават оптимални дози, изчислени в mg/kg от тялото на пациента. тегло, съотношението между броя на резистентните към лекарства и чувствителните MBT. Съществува естествен подбор на резистентни към лекарства мутанти към противотуберкулозни лекарства с неадекватна химиотерапия, които при продължителна експозиция могат да доведат до промяна в генома на микобактериалната клетка без обратимост на чувствителността. При тези условия се размножават главно резистентните към лекарства MBT, тази част от бактериалната популация се увеличава. Това явление

определен като екзогенна (предизвикана) лекарствена резистентност.

В допълнение към това има първична лекарствена резистентност -

Резистентност към MBT, определена при пациенти с туберкулоза, които не са приемали противотуберкулозни лекарства. В този случай пациентът е бил заразен с MBT с резистентност към противотуберкулозни лекарства.

Първичната лекарствена резистентност на MBT при пациент с туберкулоза се характеризира със състоянието на микобактериалната популация, циркулираща в даден регион или страна, и нейните показатели са важни за оценка на степента на интензивност на епидемичната ситуация и разработване на регионални режими на химиотерапия.

Вторична (придобита) лекарствена резистентностсе определя като MBT резистентност, която се развива по време на химиотерапия при определен пациент с туберкулоза. Придобитата лекарствена резистентност трябва да се има предвид при тези пациенти, които са имали чувствителна MBT в началото на лечението, с развитие на резистентност след 3-6 месеца.

Вторичната лекарствена резистентност на MBT е обективен клиничен критерий за неефективна химиотерапия. В клиничната практика е необходимо да се проучи лекарствената чувствителност на MBT и въз основа на резултатите от тези данни да се избере подходящ индивидуален режим на химиотерапия и да се сравни неговата ефективност с динамиката на туберкулозния процес.

Според епидемиологичната класификация на СЗО (2008 г.), MBT може да бъде:

монорезистентен (MR) - към едно противотуберкулозно лекарство;

многоустойчив (PR) - към две или повече противотуберкулозни лекарства, но не и към комбинация от изониазид и рифампицин;

мултирезистентни (MDR) - поне комбинацията от изониазид и рифампицин;

екстензивно резистентни към лекарства (XDR) - поне комбинация от изониазид, рифампицин, флуорохинолони и инжекционни препарати (канамицин, амикацин и капреомицин).

Тази класификация дава представа за разпространението на регионалната първична и вторична MBT лекарствена резистентност към трите най-ефективни противотуберкулозни лекарства - изониазид, рифампицин и флуорохинолони, особено когато се комбинират. Това се дължи на факта, че разпространението на MDR и XDR във всяка страна е различно.

Белодробна туберкулоза - инфекция, при които развитието на епидемиологичния процес и химиотерапията на пациентите зависят от честотата и естеството на циркулиращата в региона лекарствена резистентност на MBT, което причинява регионална селекциянай-ефективната комбинация от противотуберкулозни лекарства.

Регионалният избор на комбинация от противотуберкулозни лекарства за химиотерапия на пациенти с туберкулоза трябва да съответства на разпространението на MDR MBT в определен регион и страна.

В клинична обстановка, за да се проведе ефективно химиотерапия при конкретен пациент, е необходимо да се знае индивидуален спектърчувствителност към лекарства MBT.

Според клиничната класификация на V.Yu. Mishin (2002) пациенти, които секретират MBT са разделени на три групи:

Пациенти с MBT, чувствителни към всички противотуберкулозни лекарства;

Пациенти с PR и MDR MBT към основните противотуберкулозни лекарства;

Пациенти с PR и MDR MBT към комбинация от основни и резервни противотуберкулозни лекарства.

Тази класификация определя индивидуалната устойчивост на Офиса. Това разделение на лекарствената резистентност е от клинично значение по отношение на адекватността на химиотерапевтичните режими, което позволява персонализирайте дозата и комбинациитеосновни и резервни противотуберкулозни лекарства специфиченболен.

Резистентната към лекарства туберкулоза, както и при обикновената туберкулоза, се причинява от бацила на Кох. Но има разлики в болестта и има много от тях. Например резистентната към лекарства туберкулоза е по-силна и по-устойчива форма от обикновеното заболяване. Това се изразява и в етапа на лечение, когато лекарствата, предназначени за обикновена туберкулоза, са неефективни преди LUT. Самото заболяване е тежко и се влошава всяка година.

Напоследък има значителен брой форми на LUT, които растат безпрепятствено. Ако по-рано този вид заболяване е възникнало поради злоупотреба с лекарства и несъответствия в лечението, сега такава диагноза преследва буквално всеки втори пациент, който за първи път посети фтизиатър.

Пациенти в риск

Заболявания могат да бъдат изпитани от хора с такива инфекции и заболявания:

• лица, които са били диагностицирани със синдром на СПИН инфекция;
• хора, които са пристрастени към наркотици и алкохол;
• членове на обществото, които имат проблеми с имунодефицит и намален имунитет;
• хора, които нямат постоянно местожителство и живеят в зони с пълна или частична антихигиена;
• лишени от свобода в затвори и следствени арести. Голям бройсъбирането на различни хора може да доведе до разпространение на болестта. Също така важна роля играе неправилният метод на лечение в местата за лишаване от воля.
• хора, които са боледували и се лекуват, но нямат реални резултати в процеса на възстановяване.

Основните симптоми на заболяването включват следните прояви:

• хроничен ход на заболяването, който има чести екзацербации;
• ако рентгеновата снимка показва не малки туберкулозни огнища, а големи ивици;
• туберкулозата може лесно да взаимодейства с бактериални или частни заболявания и инфекции, тъй като храчките съдържат огромно количество микробактерии.

Причини за резистентна към лекарства туберкулоза

Първата от причините за инфекция с резистентна към лекарства туберкулоза може да се отдаде на инфекцията на един човек от друг, който има това заболяване. Втората група означава инфекцияпо време на лечението. Тоест хората, които имат обичайната форма на туберкулоза, могат да получат някаква мутация поради неправилна употреба на лекарства или тяхната неефективност върху болестта и нейния фокус.

Поради лечението може да се промени съставът на бактериите, които създават мутация и не продължават да приемат обичайните форми на превенция. Но наред с обикновените бактерии винаги ще има и такива, които имат дефекти и не възприемат лекарствата като заплаха. Ако вземем предвид факта, че най-малко сто милиона бактерии се намират едновременно само в един фокус на туберкулозата, тогава в тях задължително се намират и мутационни форми на инфекциозни бактерии. Именно те ще бъдат устойчиви на всички известни в света лекарства.

Ако лечебният процес върви в правилната посока и не се допускат грешки, тогава мутационните бактерии няма да играят никаква роля. Отново при неправилно лечение, ако: курсовете на лечение са завършени предсрочно, лекарствата са получени в малки дози, лекарствата са избрани неправилно или комбинацията от лекарства не отговаря на стандартите, има повече бактерии с неправилно съдържание по отношение на обичайното , не толкова опасни бактерии. В резултат на това заболяването се развива много по-бързо и формите на бактериите придобиват жизнеспособен вид, което им помага да се размножават бързо.

Признаци на LUT по време на лечението

Пациентът започва да кашля с храчки. Може да бъде и отхрачване, придружено от изтичане на кръв, прекомерно изпотяване, рязко намаляване на теглото, чувство на слабост. Лекарят ще може да направи разликата между LUT дори преди да получи теста за бактериална чувствителност.

Струва си да се разбере, че конвенционалните лекарства, които лекуват проста туберкулоза, не се лекуват, тъй като мутиралите бактерии вече не са податливи на лекарства. Лекарят определя по-нататъшното лечение индивидуално. Тъй като специалистът трябва да разбере индивидуалната структура на пациента, както и да види прага на неговата чувствителност към лекарства. Курсът на лечение може да продължи от шестмесечен преглед до две години терапия. Шансовете да се отървете от такова заболяване са приблизително 50-80%, в зависимост от състоянието на пациента.

Не забравяйте, че повечето резервни лекарства имат токсичност, така че могат да провокират странични ефектикоето води до дълго страдание на пациента. Понякога лекарите прибягват до хирургична интервенцияпо време на лечението, тоест част от заразения бял дроб се изрязва.

Но основните принципи на лечение остават същите:

1. непрекъснатост на лечението
2. неговата продължителност,
3. приложение различни видовелекарствени комбинации.
4. контрол от медицински специалисти.

Туберкулозата е опасно инфекциозно заболяване на хората и животните, причинено от Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) или, както ги наричат ​​още, бацилите на Кох. Заболяването засяга предимно белите дробове, по-рядко други органи и има въздушно-капков път на предаване. Има глобален характер, тъй като годишната заболеваемост е 10 милиона души по света. Смъртността варира от 1,5 милиона души годишно. Значителна роля в епидемиологията на заболяването играе резистентността на Mycobacterium tuberculosis към антибактериални лекарства. Именно с това са свързани трудностите при лечението на туберкулозата. Повсеместното разпространение на устойчиви на лекарства Mycobacterium tuberculosis (MBT) в сравнение с чувствителни към лекарства и генетично хомогенни представители на този щам позволява да се идентифицират някои механизми на резистентност на MBT към основните противотуберкулозни лекарства (рифампицин, изониазид, етамбутол, стрептомицин). , пиразинамид) и резервни (етионамид, канамицин, флуорохинолони, циклосерин, виомицин, амикацин) серия. Тази статия обсъжда класификациите на MBT лекарствена резистентност, с особено внимание към щамове с множествена и обширна лекарствена резистентност, противотуберкулозни лекарства и техните точки на приложение спрямо патогена. Особено внимание е отделено на механизмите на антибиотичната резистентност на Mycobacterium tuberculosis към лекарства.

противотуберкулозни лекарства

лекарствена резистентност

mycobacterium tuberculosis

1. Баженов И.Л., Канина А.О., Тукачева О.В., Бикова Л.П., Годовалов А.П. Анализ на заболеваемостта от туберкулоза сред заразените с ХИВ хора в град Краснокамск // Успехи съвременна естествена наука. - 2011. - № 8. - С. 91-92.

2. Годовалов А.П., Бикова Л.П., Ожгибесов Г.П. Стойността на гъбичките от рода candida в възпалителни заболяваниядихателни пътища // Сибирски медицински журнал(Иркутск). - 2008. - Т. 82. - № 7. - С. 10-12.

3. Дубилей С. А., Игнатова А. Н., Шемякин И. Г. Молекулярно-генетични методи за идентифициране на лекарствена резистентност в Mycobacterium tuberculosis // Молекулярна генетика на микробиологията и вирусологията. - 2005. - № 1. – стр. 3-4

4. Комисарова О., Абдулаев Р., Ерехин В. Широката лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis - глобална заплаха за човечеството // Врач. - 2010. - № 5. - С. 25.

5. Медников B. L. Лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis // Пулмология. - 2005. - № 2. - С. 5-8.

6. Мишин В. Ю., Завражнов С. П., Митронин А. В., Григориев Ю. Г. Фтизиатрия: учебник за медицинските университети. - 2-ро изд., Рев. и допълнителни - Москва: GEOTAR-Media, 2016. - S. 51-52, 188-193.

7. Степаншин Ю. Г., Степаншина В. П., Шемякин И. Г. Молекулярни механизми на лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis // Антибиотици и Химиотер. - 1999. - № 4. - С. 39-43

8. Фтизиатрия: нац. ръководство / ред. М. И. Перелман. - М.: GEOTAR-Media, 2007. - С. 84 - 91.

9. Cambau E., Jarlier V. Резистентност към хинолони в микобактерии/ Res. микробиол. - 1996. - кн. 147. - С. 52-59.

10. Рамасвами С., Мусер Дж. М. // Tuberc. белодробна дис. - 1998. - кн. 79. – С. 3-29.

Mycobacterium tuberculosis по време на еволюционно развитиеразработени са механизми за защита срещу факторите на околната среда, като дебела клетъчна стена, богати метаболитни възможности, които са в състояние да неутрализират много клетъчни токсини и вещества (алдехиди, пероксиди), които увреждат клетъчната стена, може да се спомене и способността за трансформация ( преход към L-форма, образуване на доминантни клетки).

Има няколко класификации на лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis:

I. Чрез чувствителност към противотуберкулозни лекарства

Истинската генетична резистентност е видова черта на микроорганизмите, която е свързана с липсата на точка на приложение на антибиотик с MBT, неговата недостъпност поради лоша пропускливост на клетъчната стена или разрушаване от ензими.

MBT имат истинска генетична резистентност към много неспецифични антимикробни лекарства, принадлежащи към семействата на пеницилини, β-лактами, макролиди, карбапенеми, цефалоспорини, тетрациклини. Въпреки това, те са чувствителни към аминогликозиди (стрептомицин, канамицин, амикацин), полипептиди (капреомицин), рифампицини (рифампицин, рифабутин) и флуорохинолони (ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин).

Придобитата лекарствена резистентност на MBT се проявява в способността да се размножава, когато е изложен на противотуберкулозни лекарства чрез развитие на точкови мутации в хромозомите и образуването на нови гени, които контролират синтеза на нови ензимни протеини, които унищожават или инактивират специфични анти-TB лекарства. Придобитата лекарствена резистентност се дели на първична и вторична. Първичният LU се определя при пациенти, инфектирани с резистентна към лекарства MBT. Тези пациенти не са приемали преди това противотуберкулозни лекарства. Вторичната LU се развива по време на лечението на пациент с туберкулоза. Резистентността към MBT се развива след 3-6 месеца от началото на лечението.

II. Според спонтанността на възникване на мутации (спонтанни и индуцирани)

В голяма и активно възпроизвеждаща се микобактериална популация винаги има малък брой резистентни на лекарства спонтанни мутанти в съотношенията:

1 мутантна клетка, устойчива на рифампицин;

1 мутантна клетка, резистентна към изониазид, етамбутол, стрептомицин, канамицин, флуорохинолони;

1 мутантна клетка, резистентна към пиразинамид, етионамид, капреомицин и циклосерин.

Като се вземе предвид факта, че размерът на микобактериалната популация в кухината е , има мутанти за всички противотуберкулозни лекарства; при огнища и енцистирани казеозни огнища тази стойност е . Спонтанните мутации са резистентни само към едно лекарство (спонтанна или ендогенна DR).

При екзогенна (индуцирана) DR се осъществява естествен подбор в полза на мутанти с естествена DR към противотуберкулозни лекарства. Това допълнително води до промяна в генома, което води до увеличаване на бактериалната популация с резистентни към лекарства микобактерии. Това се улеснява от неадекватна химиотерапия, докато пациентът е предписан грешен режим, небалансирана комбинация и дози противотуберкулозни лекарства.

Според епидемиологичната класификация на СЗО (2008 г.), MBT може да бъде:

Монорезистентни (MR) - към едно противотуберкулозно лекарство;

Мултирезистентни (PR) - към два или повече противотуберкулозни лекарства, но не и към комбинация от изониазид и рифампицин;

Мултилекарствена резистентност (MDR) - поне към комбинацията от изониазид и рифампицин. Такива пациенти имат висок епидемиологичен риск поради висока вирулентност и заразност, дълъг период на бактериална екскреция. Високорисковите групи включват ХИВ-инфектирани пациенти и неправилно лекувани пациенти с туберкулоза. При анализиране на заболеваемостта от туберкулоза сред заразените с ХИВ хора в Краснокамск, MDR е открит при 60% от пациентите с новодиагностицирана туберкулоза.

Широка лекарствена резистентност (XDR) - поне към комбинация от изониазид, рифампицин, флуорохинолони и инжекционни препарати (канамицин, амикацин, капреомицин). Тъй като XDR проявява DR към лекарства от първа линия, а противотуберкулозните лекарства от втора линия нямат изразен антибактериален ефект, може да се твърди, че такива щамове са животозастрашаващи за пациентите.

Генетичната основа на резистентността към много антибиотици не е добре разбрана. Според наличните данни плазмидите и траспозоните не играят особена роля в придобиването на резистентен към лекарства фенотип MBT. Причината за появата на резистентни към лекарства щамове са точкови мутации и малки инсерции/делеции в генома на микроорганизма.

Различават се следните механизми на лекарствена резистентност на Mycobacterium tuberculosis: инактивиране на антибиотика от ензими (например β-лактамази); промяна на целта (в резултат на мутация на съответната част от генома, протеиновата структура се променя); прекомерно образуване на мишени, което води до нарушаване на съотношението агент-мишена, което води до освобождаване на протеини, необходими за живота на бактерията; развъждане лекарствено веществоот бактериална клетка (ефлукс) чрез включване на механизми за защита от стрес; намаляване на пропускливостта на клетъчната стена, в резултат на което антибиотикът не може да проникне в бактерията; появата на допълнителен (обходен) метаболитен път.

Освен че влияят директно върху метаболизма на микробните клетки, мн антибактериални лекарства(бензилпеницилин, стрептомицин, рифампицин) и други неблагоприятни фактори (биоциди на имунната система) водят до появата на променени форми на микобактерии (протопласти, L-форми), а също така прехвърлят клетките в латентно състояние: интензивността на клетъчния метаболизъм намалява и бактерията става имунизирана срещу действието на антибиотика.

Различават се основните противотуберкулозни лекарства от първа линия: рифампицин, изониазид, етамбутол, стрептомицин, пиразинамид. Лекарствата от втора линия са резервни и се използват за лечение на мултирезистентна туберкулоза, те включват: етионамид, циклосерин, канамицин, виомицин, амикацин и др.

Механизмът на рифампицин се основава на взаимодействие с β-субединица на РНК полимераза (rpoB ген), което води до инхибиране на започването на транскрипция. MBT са резистентни към рифампицин поради мутация във фрагмента на β-субединица (27 кодона - 507-533) на този ензим (повече от 95% от щамовете). При мутации в кодони 526 (36%) и 531 (43%) се установява високо ниво на антибиотична резистентност, докато в кодони 511, 516, 518 и 522 тя е ниска. При 4% от щамовете механизмът на резистентност е неизвестен, тъй като те не носят мутации в този ген.

Изониазид е пролекарство. Молекулата на лекарството се активира вътре в микробната клетка под действието на ензима каталаза-пероксидаза (katG ген). Мутациите в гена katG (на позиция 315) водят до намаляване на ензимната активност с около 50%. Също така, ензимите, участващи в метаболизма на миколовата киселина (основният компонент на MBT клетъчната стена) са мишени за активирания изониазид: ацетилиран носител протеин (acpM ген), синтетаза (kasA ген) и редуктаза (inhA ген) носител протеин. Мутациите в тези гени причиняват резистентност, свързана със свръхпроизводството на мишени. В този случай нивото на резистентност е по-ниско, отколкото при мутация в гена katG.

Малко се знае за механизмите на действие на пиразинамид. Също така е пролекарство. Чрез пасивна дифузия пиразинамидът прониква в бактериалната клетка, където под действието на ензима пиразинамидаза преминава в активна форма- пиразинова киселина (pncA ген), която блокира биосинтезните ензими мастни киселини. 72% от резистентните към пиразинамид изолати имат мутации в pncA гена. При резистентни на пиразинамид МВТ също се разкрива липсата на АТФ-зависим транспорт на това лекарство в клетката.

Стрептомицинът води до инхибиране на протеиновия синтез чрез свързване с 16S rRNA (rrs). Мутации, свързани с резистентност към стрептомицин, са идентифицирани в гените, кодиращи 16S РНК (rrs) и 12S рибозомния малък протеин на субединицата (rpsL). Има данни за мутация, която води до увеличаване на резистентността на MBT към стрептомицин - тези щамове не се развиват добре, докато този антибиотик не бъде добавен към тяхната хранителна среда (стрептомицин-зависими щамове).

Етамбутолът упражнява своето влияние чрез протеина embB (арабинозилтрансфераза), който участва в синтеза на структурните елементи на клетъчната стена на MBT. Резистентността към това лекарство се появява поради точкова мутация в 306-ия кодон.

Етионамидът (протионамид) също допринася за появата на мутации в гена inhA, така че резистентност към етионамид понякога се появява заедно с резистентност към изониазид, тъй като тези лекарства имат общ прекурсор, никотинамид. Етионамидът е пролекарство и изисква ензим, за да го активира, който все още не е идентифициран.

Канамицин (амикацин) причинява мутации в 16S рРНК (позиция 1400) - замяна на аденин с гуанин.

Флуорохинолоните причиняват мутации в гените на gyrA и gyrB ДНК гираза. В резултат на това процесът на репликация на ДНК се нарушава.

Представената информация има за цел да допринесе за формирането на целенасочени дейности за контрол на лекарствената резистентност в интерес на подобряване на лечебните и профилактични мерки при пациенти с туберкулоза.

Библиографска връзка