Odpornost Mycobacterium tuberculosis na več zdravil določa k.Odpornost povzročitelja tuberkuloze na zdravila in način kemoterapije. Tuberkuloza črevesja in tuberkuloza mezenteričnih bezgavk

Mehanizmi nastanka odpornosti na zdravila.

~ encimska inaktivacija antibiotika

~ sprememba strukture tarče za antibiotik

~ hiperprodukcija tarče (sprememba razmerja agent-tarča)

~ aktivno sproščanje antibiotika iz mikrobne celice

~ sprememba prepustnosti celične stene

~ Omogočanje "metaboličnega šanta" (obvod izmenjave)

Različice odpornosti MBT na zdravila.

monorezistenca– odpornost na eno zdravilo proti tuberkulozi (ATD).

Polirezistenca je odpornost MBT na kateri koli dve ali več zdravil proti tuberkulozi brez hkratne odpornosti na izoniazid in rifampicin.

Odpornost na več zdravil (MDR, MDR) je odpornost na sočasno delovanje izoniazida in rifampicina, z ali brez odpornosti na druga zdravila proti tuberkulozi. Tem sevom Mycobacterium tuberculosis je namenjena posebna pozornost, saj zdravljenje bolnikov, pri katerih je proces povzročen s takimi sevi, predstavlja velike težave. Je dolgotrajen, drag in zahteva uporabo rezervnih zdravil, od katerih so mnoga draga in lahko povzročijo resne neželene učinke. Poleg tega sevi, odporni na več zdravil, povzročajo hude progresivne oblike bolezni, ki pogosto vodijo v slabe rezultate.

Obsežna odpornost na zdravila (XDR, XDR, ekstremna DR) je sočasna odpornost MBT na izoniazid, rifampicin, injekcijske aminoglikozide in fluorokinolone.

Popolna odpornost na zdravila- odpornost na vsa zdravila proti tuberkulozi.

Navzkrižna odpornost na zdravila je situacija, ko odpornost na eno zdravilo povzroči odpornost na druga zdravila. Še posebej pogosto je navzkrižna LU opažena v skupini aminoglikozidov.

Metode za določanje LU MBT.

Določitev spektra in stopnje odpornosti mikobakterij na zdravila proti tuberkulozi je pomembna za taktiko kemoterapije bolnikov, spremljanje učinkovitosti zdravljenja, določanje prognoze bolezni in izvajanje epidemiološkega spremljanja odpornosti mikobakterij na zdravila na določenem ozemlju. , država in svetovna skupnost. Stopnja odpornosti mikobakterij na zdravila se določi v skladu z uveljavljenimi merili, ki so odvisna od protituberkuloznega delovanja zdravila in njegove koncentracije v leziji, največjega terapevtskega odmerka, farmakokinetike zdravila in številnih drugih dejavnikov.

Kulturna metoda omogoča določanje občutljivosti in odpornosti MBT na protituberkulozne antibiotike. Najpogostejša metoda za določanje odpornosti mikobakterij na zdravila je, da se izvaja na gostem gojišču Lowenstein-Jensena.

Trenutno se v mednarodni praksi uporabljajo naslednje metode za določanje občutljivosti mikobakterij na zdravila proti tuberkulozi:

- proporcijska metoda na mediju Levenshtein-Jensen ali mediju Middlebrook 7H10

- metoda absolutnih koncentracij na gostem jajčnem mediju Levenshtein-Jensena

- metoda koeficienta upora

- radiometrična metoda Bactec 460/960 ter drugi avtomatski in polavtomatski sistemi

- molekularno genetske metode za odkrivanje mutacij (TBC biočipi, GeneXpert)

Metoda absolutne koncentracije v večini primerov se uporablja za posredno določanje odpornosti na zdravila. Rezultati določanja odpornosti na zdravila s to metodo na mediju Levenshtein-Jensen se običajno pridobijo ne prej kot 2 - 2,5 meseca po setvi materiala. Uporaba hranilnega medija "New" lahko bistveno zmanjša te pogoje.

Za metodo absolutnih koncentracij videz več kot 20 cfu mikobakterij na hranilnem mediju, ki vsebuje zdravilo v kritični koncentraciji, kaže, da ima ta sev mikobakterij odpornost na zdravila.

Kultura se šteje za občutljivo na določeno koncentracijo zdravila, če je v epruveti zraslo manj kot 20 majhnih kolonij z medijem, ki vsebuje zdravilo, medtem ko je v kontrolni epruveti velika rast.

Kultura velja za odporno na koncentracijo zdravila v tej epruveti, če je v epruveti z gojiščem zraslo več kot 20 kolonij (»konfluentna rast«) z obilno rastjo v kontroli.

sorazmerna metoda. Metoda temelji na primerjavi števila mikobakterij izolirane kulture, ki raste v odsotnosti zdravila in v njegovi prisotnosti pri kritičnih koncentracijah. Da bi to naredili, pripravljeno suspenzijo mikobakterij razredčimo do koncentracije 10 -4 in 10 -6. Obe razredčitvi suspenzije nacepimo na hranilno gojišče brez zdravila in na set gojišč z različnimi zdravili. Če več kot 1 % kolonij, zraslih na gojišču brez zdravila, raste na gojišču z zdravilom, velja, da je kultura odporna na to zdravilo. Če je število CFU, odpornih na to zdravilo, manjše od 1 %, se kultura šteje za občutljivo.

Metoda koeficienta upora. Ta metoda temelji na določanju razmerja med minimalno inhibitorno koncentracijo (MIC), določeno za dani sev določenega bolnika, in MIC standardnega seva, občutljivega na zdravilo. H 37 Rv preizkušen v istem poskusu. AT ta primer obremenitev H 37 Rv se ne uporablja za nadzor izkušnje, ampak za določitev možnih variacij v nastavitvah testa. S tega vidika je ta metoda najnatančnejša od zgornjih treh, vendar je zaradi potrebe po uporabi velikega števila epruvet s hranilnim medijem tudi najdražja. Slednja okoliščina močno omejuje njegovo uporabo.

Sistem VASTES. Za to metodo se uporabljajo absolutne koncentracije zdravil v končnem tekočem hranilnem mediju. Rezultati se samodejno beležijo.

MDR tuberkuloza je odpornost patogenih mikroorganizmov glede na uporabljeno zdravila tuberkulozna usmeritev. Ta vrsta patološkega procesa velja za najnevarnejšo zaradi pomanjkanja učinkovitih možnosti zdravljenja za bolnike. Kot rezultat, bolezen aktivno napreduje in lahko povzroči katastrofalne posledice.

Od kod izvira trajnost?

Odpornost mikroorganizmov se najbolj pokaže pri uporabi močnih zdravil: rifampicin in izoniazid. Zdravila so med primarnimi terapevtskimi možnostmi, ki lahko premagajo aktivnost virusna infekcija tuberkuloza.

Oblikovanje stabilnosti poteka v več situacijah:

1. Nepravilno izbrana terapija bolezni. K zdravljenju bolezni je treba pristopiti celovito, priporočljivo je uporabiti več možnosti za antibiotike hkrati. V tem primeru so možnosti nastavljene glede na naravo poteka patološkega procesa in obliko bolezni.
2. Predhodni zaključek terapevtskih ukrepov. Trajanje terapije mora biti najmanj šest mesecev. Odsotnost izraženih simptomatskih znakov in izboljšanje splošnega počutja ni pokazatelj za prekinitev zdravljenja.
3. Prekinitev predpisanega zdravljenja. Takšna kršitev se pojavi zaradi pomanjkanja potrebnega nadzora nad izvajanjem terapije.

Danes se odpornost na zdravila pojavlja v vseh državah sveta. Mikobakterije se lahko prenašajo zdravi ljudje s šibkim imunskim sistemom, na mestih z velikim številom ljudi, zlasti v zdravstvenih ustanovah, prostorih za pridržanje in domovih za ostarele.

Sorte stabilne oblike bolezni

Odpornost telesa na zdravila delimo na primarno in pridobljeno obliko. Prva sorta so sevi bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni ali pa je bilo zdravljenje nepopolno (prekinjeno). V tem primeru spadajo bolniki v skupino začetne odpornosti. Če se v procesu izvajanja terapevtskih ukrepov odkrijejo odstopanja za en mesec ali več, se patologija označi kot pridobljena.

Glede na strukturo odpornosti na zdravila razlikujemo stabilnost bolezni na eno vrsto zdravila (občutljivost za druge možnosti se ohrani) in odpornost na več zdravil pri tuberkulozi. Obstaja tako imenovani super-odpor, ki lahko povzroči smrt.

Znan po tuberkulozi XDR - obsežna odpornost na zdravila. Predstavlja nezmožnost uporabe številnih zdravil proti tuberkulozi. Proces se pojavi kot posledica nepismeno izbrane terapije, najpogosteje se to zgodi zaradi samoizbire zdravil.

Odprava patologije

Učinkovitost terapije je odvisna od stopnje razvoja bolezni. Pomembno vlogo ima tudi čas zdravljenja. zdravniki specialisti so dolžni odgovorno pristopiti k izbiri zdravil ob upoštevanju individualnih značilnosti pacienta. Prednost je dana kompleksno zdravljenje uporaba različnih antibiotikov.

• pri uporabi receptov se držite strogo določenega režima zdravljenja tradicionalna medicina o tem je treba obvestiti zdravnika;
• bolnik je dolžan jemati zdravila v točno določenem časovnem obdobju;
• pomembno je zaščititi osebo pred žarišči izpostavljenosti škodljivim mikroorganizmom, kar bo preprečilo pojav recidivov;
• bolnik mora skrbno spremljati stanje imunskega sistema.

V primeru diagnosticiranja najbolj odporne različice tuberkuloze se bolniku priporoča uporaba več režimov zdravljenja hkrati.

Če zdravila prve izbire nimajo potrebnega terapevtskega učinka, se predpisujejo zdravila druge izbire. So rezerva. Zdravila se dajejo intravensko. Najpogostejša zdravila so levofloksacin, cikloserin, etionamid.

Pred predpisovanjem zdravila bolnik opravi poseben test. Omogoča vam določitev občutljivosti telesa na antibiotike. Sprejemljivo je uporabiti tretji režim zdravljenja. Uporablja se v določenih kliničnih situacijah. Klaritromicin, amoksiklav in meropenem veljajo za povpraševanje. Ta možnost se šteje za pomembno v primeru diagnosticiranja odpornosti na več zdravil v zvezi z zdravili prvih dveh skupin.

Odpornost na zdravila je naravna in ena najpomembnejših manifestacij variabilnosti MBT, ki odraža osnovno biološko zakonitost, izraz prilagajanja bioloških vrst okolju.

Po najnovejših znanstvenih podatkih so glavni mehanizmi za razvoj rezistence MBT na zdravila proti tuberkulozi mutacije v genu, odgovornem za presnovne procese in sintezo encimskega proteina, ki inaktivira določeno zdravilo.

Preučevanje bioloških značilnosti, encimske aktivnosti, kemična sestava na zdravila odporne MBT v primerjavi z genetsko homogenimi MBT, občutljivimi na zdravila, je omogočilo identifikacijo več glavni mehanizmi, ki določajo odpornost bakterijske celice na določeno protibakterijsko sredstvo:

Pojav nove poti presnovnih procesov, mimo tistih presnovnih procesov, na katere vpliva to zdravilo;

Povečanje sinteze encima, ki inaktivira to zdravilo;

Sinteza spremenjenega encima, ki ga to zdravilo manj inaktivira;

Zmanjšanje prepustnosti bakterijske celice v zvezi s tem zdravilom.

Vsi ti procesi se lahko odvijajo znotraj bakterijske celice in na ravni celične membrane MBT.

Do danes so bile ugotovljene značilne lastnosti MBT, odpornih na različna zdravila proti tuberkulozi, in raziskani so bili skoraj vsi geni, ki nadzorujejo odpornost na ta zdravila.

V veliki populaciji mikobakterij, ki se aktivno razmnožuje, je vedno majhno število spontanih mutantov, odpornih na zdravila.

Ob upoštevanju dejstva, da je v votlini velikost mikobakterijske populacije 10 -8 ... -11, obstajajo mutanti vseh zdravil proti tuberkulozi. Ker je večina mutacij specifičnih za posamezna zdravila, so spontani mutanti običajno odporni samo na eno zdravilo. Ta pojav se imenuje endogena (spontana) odpornost MBT na zdravila.

Ob ustrezni kemoterapiji ti mutanti nimajo praktičnega pomena, vendar zaradi nepravilnega zdravljenja, ko bolnikom predpisujejo neustrezne režime in kombinacije zdravil proti tuberkulozi in ne dajejo optimalnih odmerkov, izračunanih v mg/kg bolnikovega telesa. maso, razmerje med številom na zdravila odpornih in občutljivih MBT. Obstaja naravna selekcija mutantov, odpornih na zdravila proti tuberkulozi ob neustrezni kemoterapiji, ki lahko ob dolgotrajni izpostavljenosti povzročijo spremembo genoma mikobakterijske celice brez reverzibilnosti občutljivosti. V teh pogojih se razmnožujejo predvsem MBT, odporni na zdravila, ta del bakterijske populacije se povečuje. Ta pojav

definirano kot eksogena (inducirana) odpornost na zdravila.

Poleg tega obstajajo primarna odpornost na zdravila -

Odpornost na MBT, določena pri bolnikih s tuberkulozo, ki niso jemali zdravil proti tuberkulozi. V tem primeru je bil bolnik okužen z MBT z odpornostjo na zdravila proti tuberkulozi.

Za primarno odpornost MBT na zdravila pri bolniku s tuberkulozo je značilno stanje mikobakterijske populacije, ki kroži v določeni regiji ali državi, njeni kazalniki pa so pomembni za oceno stopnje intenzivnosti epidemične situacije in razvoj regionalnih režimov kemoterapije.

Sekundarna (pridobljena) odpornost na zdravila je opredeljena kot odpornost na MBT, ki se razvije med kemoterapijo pri določenem bolniku s tuberkulozo. Na pridobljeno odpornost na zdravila je treba pomisliti pri tistih bolnikih, ki so imeli na začetku zdravljenja občutljivo MBT, z razvojem odpornosti po 3-6 mesecih.

Sekundarna odpornost MBT na zdravila je objektivno klinično merilo za neučinkovito kemoterapijo. V klinični praksi je treba raziskati občutljivost MBT na zdravila in na podlagi rezultatov teh podatkov izbrati ustrezen individualni režim kemoterapije in primerjati njegovo učinkovitost z dinamiko tuberkuloznega procesa.

Po epidemiološki klasifikaciji WHO (2008) je MBT lahko:

monorezistentni (MR) - na eno zdravilo proti tuberkulozi;

večodporen (PR) - na dve ali več zdravil proti tuberkulozi, vendar ne na kombinacijo izoniazida in rifampicina;

odporen na več zdravil (MDR) - vsaj kombinacija izoniazida in rifampicina;

ekstenzivno odporen na zdravila (XDR) - vsaj kombinacijo izoniazida, rifampicina, fluorokinolonov in zdravil za injiciranje (kanamicin, amikacin in kapreomicin).

Ta razvrstitev daje predstavo o razširjenosti regionalne primarne in sekundarne odpornosti MBT na zdravila na tri najučinkovitejša zdravila proti tuberkulozi - izoniazid, rifampicin in fluorokinolone, zlasti če so kombinirani. To je posledica dejstva, da je razširjenost MDR in XDR v vsaki državi drugačna.

Pljučna tuberkuloza - okužba, pri kateri sta razvoj epidemiološkega procesa in kemoterapija bolnikov odvisna od pogostosti in narave rezistence na zdravila MBT, ki kroži v regiji, kar povzroča regionalni izbor najučinkovitejša kombinacija zdravil proti tuberkulozi.

Regionalni izbor kombinacije protituberkuloznih zdravil za kemoterapijo bolnikov s tuberkulozo mora ustrezati razširjenosti MDR MBT v posamezni regiji in državi.

V kliničnem okolju je za učinkovito izvedbo kemoterapije pri določenem bolniku potrebno vedeti individualni spekter občutljivost na zdravila MBT.

Po klinični klasifikaciji V.Yu. Mishin (2002) bolnike, ki izločajo MBT, delimo v tri skupine:

Bolniki z MBT občutljivi na vsa zdravila proti tuberkulozi;

Bolniki s PR in MDR MBT na glavna zdravila proti tuberkulozi;

Bolniki s PR in MDR MBT na kombinacijo osnovnih in rezervnih antituberkuloznih zdravil.

Ta razvrstitev določa individualno odpornost urada. Ta delitev odpornosti na zdravila je klinično pomembna z vidika ustreznosti režimov kemoterapije, ki omogoča prilagodite odmerek in kombinacije osnovna in rezervna zdravila proti tuberkulozi specifična bolan.

Tuberkulozo, odporno na zdravila, tako kot navadno tuberkulozo povzroča Kochov bacil. Vendar obstajajo razlike v bolezni, in teh je veliko. Na primer, na zdravila odporna tuberkuloza je močnejša in bolj odporna oblika kot običajna bolezen. To se izrazi tudi v fazi zdravljenja, ko so zdravila, namenjena navadni tuberkulozi, pred LUT neučinkovita. Sama bolezen je huda in se vsako leto poslabša.

V zadnjem času je precejšnje število oblik LUT, ki nemoteno rastejo. Če je prej ta vrsta bolezni nastala zaradi zlorabe zdravil in nedoslednosti pri zdravljenju, zdaj takšna diagnoza preganja dobesedno vsakega drugega bolnika, ki prvič obišče ftiziatra.

Ogroženi bolniki

Bolezni lahko doživijo ljudje s takšnimi okužbami in boleznimi:

• osebe, pri katerih je bil diagnosticiran sindrom okužbe z aidsom;
• ljudje, ki so odvisni od drog in alkohola;
• prebivalci, ki imajo težave z imunsko pomanjkljivostjo in zmanjšano imunostjo;
• ljudje, ki nimajo stalnega prebivališča in živijo na območjih popolne ali delne nehigienske razmere;
• osebe, zaprte v zaporih in preiskovalnih centrih. Veliko število srečanja različnih ljudi lahko povzročijo širjenje bolezni. Prav tako pomembno vlogo igra napačen način zdravljenja v krajih odvzema volje.
• ljudje, ki so že zboleli in se zdravijo, vendar nimajo pravih rezultatov v procesu okrevanja.

Glavni simptomi bolezni vključujejo naslednje manifestacije:

• kronični potek bolezni, ki ima pogosta poslabšanja;
• če rentgen ne kaže majhnih tuberkuloznih žarišč, temveč velike črte;
• tuberkuloza lahko zlahka vpliva na bakterijske ali zasebne bolezni in okužbe, saj sputum vsebuje ogromno mikrobakterij.

Vzroki tuberkuloze, odporne na zdravila

Prvi od vzrokov za okužbo s tuberkulozo, odporno na zdravila, je mogoče pripisati okužbi ene osebe od druge, ki ima to bolezen. Druga skupina pomeni okužba med zdravljenjem. To pomeni, da lahko ljudje, ki imajo običajno obliko tuberkuloze, dobijo neke vrste mutacijo zaradi nepravilne uporabe zdravil ali njihove neučinkovitosti na bolezen in njeno žarišče.

Zaradi zdravljenja se lahko spremeni sestava bakterij, ki ustvarijo mutacijo in ne nadaljujejo z običajnimi oblikami preventive. Toda poleg običajnih bakterij bodo vedno obstajale tudi tiste, ki imajo okvare in zdravil ne dojemajo kot grožnjo. Če upoštevamo dejstvo, da se vsaj sto milijonov bakterij hkrati nahaja v samo enem žarišču tuberkuloze, potem se v njih nujno nahajajo tudi mutacijske oblike nalezljivih bakterij. Prav ti bodo odporni na vsa zdravila, ki jih pozna svet.

Če gre proces celjenja v pravo smer in niso dovoljene nobene napake, potem mutacijske bakterije ne bodo igrale nobene vloge. Spet pri nepravilno zdravljenje, če: so bili tečaji zdravljenja končani predčasno, so bila zdravila prejeta v majhnih odmerkih, so bila zdravila napačno izbrana ali kombinacija zdravil ni ustrezala standardom, je več bakterij napačne vsebnosti glede na običajno , ne tako nevarne bakterije. Posledično se bolezen razvije veliko hitreje in oblike bakterij pridobijo sposoben videz, kar jim pomaga pri hitrejšem razmnoževanju.

Znaki LUT med zdravljenjem

Pacient začne kašljati s sluzjo. Lahko je tudi izkašljevanje, ki ga spremlja uhajanje krvi, prekomerno potenje, močno zmanjšanje teže, občutek šibkosti. Zdravnik bo lahko ugotovil razliko med LUT še preden prejme test občutljivosti na bakterije.

Vredno je razumeti, da običajna zdravila, ki zdravijo preprosto tuberkulozo, niso ozdravljena, saj mutirane bakterije niso več dovzetne za zdravila. Zdravnik individualno določi nadaljnje zdravljenje. Ker mora specialist ugotoviti individualno strukturo bolnika in videti prag njegove občutljivosti na zdravila. Potek zdravljenja lahko traja od šestmesečnega pregleda do dveletne terapije. Možnosti, da se znebite takšne bolezni, so približno 50-80%, odvisno od bolnikovega stanja.

Ne pozabite, da je večina rezervnih zdravil strupena, zato lahko izzovejo stranski učinki povzroči dolgotrajno trpljenje bolnika. Včasih se zdravniki zatečejo k kirurški poseg med zdravljenjem, torej izrežejo del okuženega pljuča.

Toda osnovna načela zdravljenja ostajajo enaka:

1. kontinuiteta zdravljenja
2. njegovo trajanje,
3. aplikacija različne vrste kombinacije zdravil.
4. nadzor s strani zdravstvenih delavcev.

Tuberkuloza je nevarna nalezljiva bolezen ljudi in živali, ki jo povzročajo Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) ali, kot jih imenujemo tudi Kochovi bacili. Bolezen prizadene predvsem pljuča, redkeje druge organe in se prenaša po zraku. Je globalne narave, saj letno zboli 10 milijonov ljudi po vsem svetu. Umrljivost se giblje od 1,5 milijona ljudi na leto. Pomembno vlogo v epidemiologiji bolezni igra odpornost Mycobacterium tuberculosis na antibakterijska zdravila. S tem so povezane težave pri zdravljenju tuberkuloze. Vseprisotnost na zdravila odpornih Mycobacterium tuberculosis (MBT) v primerjavi z za zdravila občutljivimi in genetsko homogenimi predstavniki tega seva omogoča identifikacijo nekaterih mehanizmov odpornosti MBT na glavna zdravila proti tuberkulozi (rifampicin, izoniazid, etambutol, streptomicin). , pirazinamid) in rezervne (etionamid, kanamicin, fluorokinoloni, cikloserin, viomicin, amikacin) serije. Ta članek obravnava klasifikacije odpornosti MBT na zdravila, s posebnim poudarkom na sevih z večkratno in obsežno odpornostjo na zdravila, zdravilih proti tuberkulozi in točkah njihove uporabe glede na patogen. Posebna pozornost je namenjena mehanizmom odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila proti antibiotikom.

zdravila proti tuberkulozi

odpornost na zdravila

Mycobacterium tuberculosis

1. Bazhenov I.L., Kanina A.O., Tukacheva O.V., Bykova L.P., Godovalov A.P. Analiza incidence tuberkuloze med okuženimi z virusom HIV v mestu Krasnokamsk // Uspehi moderno naravoslovje. - 2011. - št. 8. - S. 91-92.

2. Godovalov A.P., Bykova L.P., Ozhgibesov G.P. Vrednost gliv iz rodu candida v vnetne bolezni dihalni trakt // Sibirski zdravniški vestnik(Irkutsk). - 2008. - T. 82. - št. 7. - S. 10-12.

3. Dubilei S. A., Ignatova A. N., Shemyakin I. G. Molekularne genetske metode za identifikacijo odpornosti na zdravila pri Mycobacterium tuberculosis // Molekularna genetika mikrobiologije in virologije. - 2005. - št. 1. – str. 3-4

4. Komissarova O., Abdullaev R., Erekhin V. Obsežna odpornost Mycobacterium tuberculosis na zdravila - globalna grožnja človeštvu // Vrach. - 2010. - Št. 5. - Str. 25.

5. Mednikov B. L. Odpornost Mycobacterium tuberculosis na zdravila // Pulmonologija. - 2005. - št. 2. - Str. 5-8.

6. Mishin V. Yu., Zavrazhnov S. P., Mitronin A. V., Grigoriev Yu. G. Ftiziologija: učbenik za medicinske univerze. - 2. izd., Rev. in dodatno - Moskva: GEOTAR-Media, 2016. - S. 51-52, 188-193.

7. Stepanshina Yu. G., Stepanshina V. P., Shemyakin I. G. Molekularni mehanizmi odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila // Antibiotiki in Khimioter. - 1999. - št. 4. - S. 39-43

8. Ftiziologija: nat. vodnik / ur. M. I. Perelman. - M.: GEOTAR-Media, 2007. - S. 84 - 91.

9. Cambau E., Jarlier V. Odpornost mikobakterij na kinolone/ Res. mikrobiol. - 1996. - Letn. 147. - Str. 52-59.

10. Ramaswamy S., Musser J. M. // Tuberc. pljučna dis. - 1998. - Letn. 79. – Str. 3-29.

Mycobacterium tuberculosis med evolucijski razvoj razviti so mehanizmi zaščite pred okoljskimi dejavniki, kot so debela celična stena, bogate presnovne sposobnosti, ki so sposobne nevtralizirati številne celične toksine in snovi (aldehide, perokside), ki poškodujejo celično steno, omenimo lahko tudi sposobnost transformacije ( prehod v L-obliko, nastanek dominantnih celic).

Obstaja več klasifikacij odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila:

I. Z občutljivostjo na zdravila proti tuberkulozi

Prava genetska odpornost je vrstna lastnost mikroorganizmov, ki je povezana z odsotnostjo mesta aplikacije antibiotika pri MBT, njegovo nedostopnostjo zaradi slabe prepustnosti celične stene ali uničenja z encimi.

MBT imajo resnično genetsko odpornost na številna nespecifična protimikrobna zdravila iz družin penicilinov, β-laktamov, makrolidov, karbapenemov, cefalosporinov, tetraciklinov. Občutljivi pa so na aminoglikozide (streptomicin, kanamicin, amikacin), polipeptide (kapreomicin), rifampicine (rifampicin, rifabutin) in fluorokinolone (ciprofloksacin, lomefloksacin, ofloksacin, levofloksacin, moksifloksacin, sparfloksacin).

Pridobljena odpornost MBT na zdravila se kaže v zmožnosti razmnoževanja, ko je izpostavljena zdravilom proti tuberkulozi, z razvojem točkovnih mutacij v kromosomih in tvorbo novih genov, ki nadzirajo sintezo novih encimskih proteinov, ki uničijo ali inaktivirajo specifične anti-TB zdravila. Pridobljeno odpornost na zdravila delimo na primarno in sekundarno. Primarni LU se določi pri bolnikih, okuženih z MBT, odpornim na zdravila. Ti bolniki še niso jemali zdravil proti tuberkulozi. Sekundarni LU se razvije med zdravljenjem bolnika s tuberkulozo. Odpornost na MBT se razvije po 3-6 mesecih od začetka zdravljenja.

II. Glede na spontanost nastanka mutacij (spontane in inducirane)

V veliki populaciji mikobakterij, ki se aktivno razmnožuje, je vedno majhno število spontanih mutantov, odpornih na zdravila, v razmerjih:

1 mutirana celica, odporna na rifampicin;

1 mutirana celica, odporna na izoniazid, etambutol, streptomicin, kanamicin, fluorokinolone;

1 mutirana celica, odporna na pirazinamid, etionamid, kapreomicin in cikloserin.

Ob upoštevanju dejstva, da je velikost mikobakterijske populacije v votlini , obstajajo mutanti za vsa zdravila proti tuberkulozi; pri žariščih in encistiranih kazeoznih žariščih je ta vrednost . Spontane mutacije so odporne samo na eno zdravilo (spontana ali endogena DR).

Pri eksogeni (inducirani) DR poteka naravna selekcija v korist mutantov z naravno DR na zdravila proti tuberkulozi. To nadalje vodi do spremembe v genomu, kar vodi do povečanja bakterijske populacije z mikobakterijami, odpornimi na zdravila. To olajša neustrezna kemoterapija, medtem ko je bolnik predpisan napačen način, neuravnotežena kombinacija in odmerki antituberkuloznih zdravil zdravila.

Po epidemiološki klasifikaciji WHO (2008) je MBT lahko:

Monorezistenten (MR) - na eno zdravilo proti tuberkulozi;

Multirezistentna (PR) - na dve ali več zdravil proti tuberkulozi, ne pa na kombinacijo izoniazida in rifampicina;

Multidrug Resistent (MDR) – vsaj na kombinacijo izoniazida in rifampicina. Takšni bolniki imajo visoko epidemiološko tveganje zaradi visoke virulence in nalezljivosti, dolgega obdobja izločanja bakterij. Skupine z visokim tveganjem vključujejo bolnike, okužene s HIV, in bolnike, ki so bili predhodno napačno zdravljeni s tuberkulozo. Pri analizi incidence tuberkuloze med okuženimi s HIV v Krasnokamsku so MDR odkrili pri 60% bolnikov z novo diagnosticirano tuberkulozo.

Široko odporen na zdravila (XDR) – vsaj na kombinacijo izoniazida, rifampicina, fluorokinolonov in zdravil za injiciranje (kanamicin, amikacin, kapreomicin). Ker XDR kaže DR na zdravila prve izbire, protituberkulozna zdravila druge izbire pa nimajo izrazitega antibakterijskega učinka, lahko trdimo, da so takšni sevi življenjsko nevarni za bolnike.

Genetska osnova odpornosti na številne antibiotike ni dobro razumljena. Glede na razpoložljive podatke plazmidi in traspozoni nimajo posebne vloge pri pridobivanju proti zdravilom odpornega fenotipa MBT. Vzrok za nastanek sevov, odpornih na zdravila, so točkovne mutacije in majhni vstavki/delecije v genomu mikroorganizma.

Razlikujejo se naslednji mehanizmi odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila: inaktivacija antibiotika z encimi (na primer β-laktamaze); ciljna sprememba (zaradi mutacije ustreznega dela genoma se struktura beljakovin spremeni); prekomerna tvorba tarče, ki vodi do kršitve razmerja agent-tarča, kar povzroči sproščanje beljakovin, potrebnih za življenje bakterije; vzreja zdravilna snov iz bakterijske celice (efluks) z vklopom mehanizmov za zaščito pred stresom; zmanjšanje prepustnosti celične stene, zaradi česar antibiotik ne more prodreti v bakterijo; pojav dodatne (obvodne) presnovne poti.

Poleg tega, da neposredno vpliva presnovo mikrobnih celicah, številne antibakterijska zdravila(benzilpenicilin, streptomicin, rifampicin) in drugi neugodni dejavniki (biocidi za imunski sistem) povzročijo pojav spremenjenih oblik mikobakterij (protoplasti, L-oblike), celice pa tudi prevedejo v stanje mirovanja: intenzivnost celičnega metabolizma se zmanjša in bakterija postane imuna na delovanje antibiotika.

Med glavnimi protituberkuloznimi zdravili prve linije so: rifampicin, izoniazid, etambutol, streptomicin, pirazinamid. Zdravila druge linije so rezervna in se uporabljajo za zdravljenje multirezistentne tuberkuloze, med njimi so: etionamid, cikloserin, kanamicin, viomicin, amikacin itd.

Mehanizem delovanja rifampicina temelji na interakciji s β-podenoto RNA polimeraze (gen rpoB), kar ima za posledico inhibicijo iniciacije transkripcije. MBT so odporni na rifampicin zaradi mutacije v fragmentu β-podenote (27 kodonov - 507-533) tega encima (več kot 95% sevov). Pri mutacijah v kodonih 526 (36 %) in 531 (43 %) je ugotovljena visoka stopnja odpornosti na antibiotike, medtem ko je v kodonih 511, 516, 518 in 522 nizka. Pri 4 % sevov je mehanizem odpornosti neznan, saj ne prenašajo mutacij v tem genu.

Isoniazid je predzdravilo. Molekula zdravila se aktivira znotraj mikrobne celice pod delovanjem encima katalaze-peroksidaze (gen katG). Mutacije v genu katG (na mestu 315) povzročijo zmanjšanje aktivnosti encima za približno 50%. Tudi encimi, ki sodelujejo pri presnovi mikolne kisline (glavne sestavine celične stene MBT), so tarče za aktiviran izoniazid: acetilirani nosilni protein (gen acpM), sintetaza (gen kasA) in reduktaza (gen inhA) nosilni protein. Mutacije v teh genih povzročajo odpornost, povezano s prekomerno proizvodnjo tarč. V tem primeru je stopnja odpornosti nižja kot pri mutaciji v genu katG.

O mehanizmih delovanja pirazinamida je malo znanega. Je tudi predzdravilo. S pasivno difuzijo pirazinamid prodre v bakterijsko celico, kjer pod delovanjem encima pirazinamidaze preide v aktivna oblika- pirazinojska kislina (gen pncA), ki blokira biosintezne encime maščobne kisline. 72 % izolatov, odpornih na pirazinamid, ima mutacije v genu pncA. Pri MBT, odpornem na pirazinamid, je razkrita tudi odsotnost od ATP odvisnega transporta tega zdravila v celico.

Streptomicin vodi do zaviranja sinteze beljakovin z vezavo na 16S rRNA (rrs). Mutacije, povezane z odpornostjo na streptomicin, so bile identificirane v genih, ki kodirajo 16S RNA (rrs) in 12S ribosomski protein male podenote (rpsL). Obstajajo dokazi o mutaciji, ki povzroči povečanje odpornosti MBT na streptomicin – ti sevi ne rastejo dobro, dokler se ta antibiotik ne doda njihovemu hranilnemu mediju (od streptomicina odvisni sevi).

Etambutol deluje preko proteina embB (arabinoziltransferaze), ki sodeluje pri sintezi strukturnih elementov celične stene MBT. Odpornost na to zdravilo se pojavi zaradi točkovne mutacije v 306. kodonu.

Etionamid (protionamid) prav tako prispeva k pojavu mutacij v genu inhA, zato se včasih pojavi rezistenca na etionamid skupaj z rezistenco na izoniazid, saj imata ta zdravila skupni prekurzor, nikotinamid. Etionamid je predzdravilo in za njegovo aktiviranje potrebuje encim, ki še ni bil identificiran.

Kanamicin (amikacin) povzroča mutacije v 16S rRNA (položaj 1400) - zamenjava adenina z gvaninom.

Fluorokinoloni povzročajo mutacije v genih gyrA in gyrB DNA giraze. Posledično je moten proces replikacije DNK.

Predstavljene informacije naj bi prispevale k oblikovanju ciljno usmerjenih dejavnosti za obvladovanje odpornosti na zdravila v interesu izboljšanja zdravljenja in preventivnih ukrepov pri bolnikih s tuberkulozo.

Bibliografska povezava