Mikobakteri tüberkülozunun çoklu ilaç direnci, k. Tüberküloza neden olan ajanın ilaç direnci ve kemoterapi yöntemi ile belirlenir. Bağırsak tüberkülozu ve mezenterik lenf düğümlerinin tüberkülozu

İlaç direnci oluşum mekanizmaları.

~ antibiyotiğin enzimatik inaktivasyonu

~ antibiyotik için hedefin yapısında değişiklik

~ hedefin aşırı üretimi (ajan-hedef oranındaki değişiklik)

~ mikrobiyal hücreden antibiyotiğin aktif salınımı

~ hücre duvarı geçirgenliğinde değişiklik

~ Bir "metabolik şantı" etkinleştirme (değişim baypası)

MBT ilaç direncinin çeşitleri.

tek direnç- bir anti-tüberküloz ilaca (ATD) direnç.

çoklu direnç izoniazid ve rifampisine eşzamanlı direnç olmaksızın herhangi iki veya daha fazla anti-TB ilaca karşı MBT direncidir.

Çoklu ilaç direnci (MDR, MDR) izoniazid ve rifampisinin eş zamanlı etkisine, diğer tüberküloz ilaçlarına direnç olsun veya olmasın, dirençtir. Bu mikobakteri tüberküloz suşlarına özel önem verilir, çünkü sürecin bu tür suşların neden olduğu hastaların tedavisi büyük zorluklar sunar. Uzun, pahalıdır ve çoğu pahalı olan ve ciddi advers reaksiyonlara neden olabilen yedek ilaçların kullanılmasını gerektirir. Ek olarak, çoklu ilaca dirençli suşlar, hastalığın şiddetli ilerleyici biçimlerine neden olarak genellikle kötü sonuçlara yol açar.

Kapsamlı ilaç direnci (XDR, XDR, aşırı DR) MBT'nin izoniazid, rifampisin, enjekte edilebilir aminoglikozidler ve florokinolonlara eş zamanlı direncidir.

Toplam ilaç direnci- tüm anti-TB ilaçlara direnç.

Çapraz ilaç direnci bir ilaca karşı direncin diğer ilaçlara direnci de beraberinde getirmesi durumudur. Özellikle sıklıkla, aminoglikozit grubu içinde çapraz LU not edilir.

LU MBT'yi belirleme yöntemleri.

Mikobakterilerin anti-tüberküloz ilaçlara karşı direnç spektrumunun ve derecesinin belirlenmesi, hastaların kemoterapi taktikleri, tedavinin etkinliğinin izlenmesi, hastalığın prognozunun belirlenmesi ve belirli bir bölgede mikobakterilerin ilaç direncinin epidemiyolojik olarak izlenmesi için önemlidir. , ülke ve dünya topluluğu. Mikobakterilerin ilaca direnç derecesi, hem ilacın anti-tüberküloz aktivitesine hem de lezyondaki konsantrasyonuna, maksimum terapötik doza, ilacın farmakokinetiğine ve diğer birçok faktöre bağlı olan belirlenmiş kriterlere göre belirlenir.

Kültürel yöntem, MBT'nin anti-tüberküloz antibiyotiklere duyarlılığını ve direncini belirlemeyi mümkün kılar. Mikobakterilerin ilaç direncini belirlemek için en yaygın yöntem, yoğun bir Lowenstein-Jensen ortamı üzerinde gerçekleştirilir.

Şu anda, mikobakterilerin anti-tüberküloz ilaçlara karşı ilaç duyarlılığını belirlemek için uluslararası uygulamada aşağıdaki yöntemler kullanılmaktadır:

- Levenshtein-Jensen ortamında veya Middlebrook 7H10 ortamında orantı yöntemi

- yoğun bir yumurta ortamı olan Levenshtein-Jensen üzerinde mutlak konsantrasyon yöntemi

- direnç katsayısı yöntemi

- radyometrik yöntem Bactec 460/960 ve diğer otomatik ve yarı otomatik sistemler

- mutasyonları tespit etmek için moleküler genetik yöntemler (TB biochips, GeneXpert)

Mutlak konsantrasyon yöntemi çoğu durumda ilaç direncinin dolaylı olarak belirlenmesi için kullanılır. Levenshtein-Jensen besiyerinde bu yöntemle ilaç direncinin belirlenmesinin sonuçları, genellikle malzemenin ekilmesinden 2 - 2,5 ay sonra elde edilir. "Yeni" besin ortamının kullanılması bu terimleri önemli ölçüde azaltabilir.

Mutlak konsantrasyon yöntemi için, görünüm 20 cfu üzerinde Kritik bir konsantrasyonda ilacı içeren bir besin ortamında mikobakterilerin bulunması, bu mikobakteri türünün İlaç direnci.

Kontrol tüpünde bol miktarda üreme olurken, ilacı içeren ortam ile test tüpünde 20'den az küçük koloni büyümüşse, bir kültürün ilacın belirli bir konsantrasyonuna duyarlı olduğu kabul edilir.

Kontrolde bol üreme ile besiyeri olan tüpte 20'den fazla koloni ("birleşik büyüme") büyümüşse, bir kültürün bu tüpte bulunan ilacın konsantrasyonuna dirençli olduğu kabul edilir.

orantı yöntemi. Yöntem, ilacın yokluğunda ve kritik konsantrasyonlarda varlığında büyütülen izole kültürün mikobakteri sayısının bir karşılaştırmasına dayanır. Bunu yapmak için hazırlanan mikobakteri süspansiyonu 10-4 ve 10-6 konsantrasyonuna seyreltilir. Süspansiyonun her iki dilüsyonu da ilaçsız bir besleyici ortam üzerinde ve farklı ilaçlar içeren bir dizi ortam üzerinde aşılanır. İlaçsız besiyerinde gelişen kolonilerin %1'den fazlası ilaçlı besiyerinde büyürse, kültür bu ilaca dirençli kabul edilir. Bu ilaca dirençli CFU sayısı %1'den az ise, kültür duyarlı kabul edilir.

Direnç katsayısı yöntemi. Bu yöntem, belirli bir hastanın belirli bir suşu için belirlenen minimum inhibitör konsantrasyonunun (MIC) ilaca duyarlı bir standart suşun MIC'sine oranının belirlenmesine dayanır. H 37 Rv aynı deneyde test edilmiştir. AT bu durum Gerginlik H 37 Rv deneyimi kontrol etmek için değil, test ortamındaki olası değişiklikleri belirlemek için kullanılır. Bu açıdan bakıldığında, bu yöntem yukarıdaki üç yöntemden en doğru olanıdır, ancak bir besin ortamına sahip çok sayıda test tüpü kullanma ihtiyacı nedeniyle, aynı zamanda en pahalısıdır. İkinci durum, uygulamasını keskin bir şekilde sınırlar.

VAST sistemi. Bu yöntem için, bitmiş sıvı besin ortamındaki ilaçların mutlak konsantrasyonları kullanılır. Sonuçlar otomatik olarak kaydedilir.

MDR tüberkülozu, patojenik mikroorganizmaların kullanılan ilaca göre direncidir. ilaçlar tüberküloz yönelimi. Bu çeşitli patolojik süreç, hastalar için etkili tedavi seçeneklerinin olmaması nedeniyle en tehlikeli olarak kabul edilir. Sonuç olarak, hastalık aktif olarak ilerliyor ve feci sonuçlara yol açabilir.

Sürdürülebilirlik nereden geliyor?

Mikroorganizmaların direnci en çok güçlü ilaçlar kullanıldığında ortaya çıkar: Rifampisin ve Isoniazid. İlaçlar, aktivitenin üstesinden gelebilecek birincil tedavi seçenekleri arasındadır. viral enfeksiyon tüberküloz.

Stabilite oluşumu çeşitli durumlarda gerçekleştirilir:

1. Hastalığın yanlış seçilmiş tedavisi. Hastalığın tedavisine kapsamlı bir yaklaşım getirmek gerekir, aynı anda birkaç antibiyotik seçeneğinin kullanılması önerilir. Bu durumda, patolojik sürecin seyrinin doğasına ve hastalığın şekline bağlı olarak seçenekler belirlenir.
2. Terapötik önlemlerin ön tamamlanması. Terapi süresi en az altı ay olmalıdır. Semptomatik belirtilerin olmaması ve genel iyilik halinde iyileşme, ilacın kesilmesi için bir gösterge değildir.
3. Öngörülen tedavinin kesilmesi. Böyle bir ihlal, terapinin yürütülmesi üzerinde gerekli kontrolün olmaması nedeniyle oluşur.

Günümüzde ilaç direnci dünyanın tüm ülkelerinde görülmektedir. Mikobakteriler bulaşabilir sağlıklı insanlar bağışıklık sistemi zayıf olan, insan yoğunluğunun fazla olduğu yerlerde, özellikle sağlık kurumlarında, gözaltı ve huzurevlerinde.

Hastalığın kararlı bir formunun çeşitleri

Vücudun ilaç direnci, birincil ve edinilmiş formlara ayrılır. İlk çeşit, daha önce tedavi almamış veya tedavi eksik (kesilmiş) olan hastaların suşlarıdır. Bu durumda, hastalar ilk direnç grubuna aittir. Bir ay veya daha uzun süre terapötik önlemler alma sürecinde sapmalar tespit edilirse, patoloji edinilmiş olarak karakterize edilir.

İlaç direncinin yapısına bağlı olarak, hastalığın bir tür ilaca karşı stabilitesi (diğer seçeneklere duyarlılık korunurken) ve tüberkülozda çoklu ilaç direnci ayırt edilir. Ölüme yol açabilecek sözde bir süper direnç var.

XDR tüberkülozu ile bilinir - geniş ilaç direnci. Çok sayıda anti-tüberküloz ilacının kullanılamaması anlamına gelir. Süreç, okuma yazma bilmeyen seçilmiş tedavinin bir sonucu olarak ortaya çıkar, çoğu zaman bu, ilaçların kendi kendine seçilmesinden kaynaklanır.

patolojinin ortadan kaldırılması

Tedavinin etkinliği, hastalığın gelişim aşamasına bağlıdır. Tedavinin zamanlaması da önemli bir rol oynar. tıp uzmanları hastanın bireysel özelliklerini dikkate alarak ilaç seçimine sorumlu bir yaklaşım benimsemek zorundadır. tercih verilir karmaşık tedaviçeşitli antibiyotikler kullanarak.

• reçeteleri kullanırken kesin olarak belirlenmiş bir tedavi rejimine uyun Geleneksel tıp bunu doktora bildirmek zorunludur;
• hasta, açıkça tanımlanmış bir süre içinde ilaç almakla yükümlüdür;
• bir kişiyi zararlı mikroorganizmalara maruz kalma odaklarından korumak önemlidir, bu nüks oluşumunu önleyecektir;
• hasta bağışıklık sisteminin durumunu dikkatlice izlemelidir.

En dirençli tüberküloz varyantının teşhisi durumunda, hastanın aynı anda birkaç tedavi rejimi kullanması önerilir.

Birinci basamak ilaçlardan gerekli terapötik etkinin yokluğunda, ikinci basamak ilaçlar reçete edilir. Onlar bir yedek. İlaçlar intravenöz olarak uygulanır. En yaygın ilaçlar arasında Levofloksasin, Sikloserin, Ethionamide bulunur.

İlaç reçete etmeden önce hasta özel bir testten geçer. Vücudun antibiyotiklere karşı duyarlılığını belirlemenizi sağlar. Üçüncü tedavi rejimini kullanmak kabul edilebilir. Bazı klinik durumlarda kullanılır. Klaritromisin, Amoksiklav ve Meropenem talep görüyor. Bu seçeneğin, ilk iki gruptaki ilaçlarla ilgili olarak çoklu ilaç direncinin teşhisi durumunda ilgili olduğu düşünülmektedir.

İlaç direnci, biyolojik türlerin çevreye adaptasyonunun bir ifadesi olan temel biyolojik yasayı yansıtan MBT değişkenliğinin doğal ve en önemli tezahürlerinden biridir.

En son bilimsel verilere göre, anti-tüberküloz ilaçlara karşı MBT ilaç direncinin gelişmesinin ana mekanizmaları, metabolik süreçlerden sorumlu gendeki mutasyonlar ve belirli bir ilacı inaktive eden bir enzim proteininin sentezidir.

Biyolojik özelliklerin incelenmesi, enzimatik aktivite, kimyasal bileşim ilaca duyarlı, genetik olarak homojen MBT ile karşılaştırıldığında ilaca dirençli MBT, birkaç tanımlamayı mümkün kıldı bir bakteri hücresinin belirli bir antibakteriyel maddeye karşı direncini belirleyen ana mekanizmalar:

Bu ilaçtan etkilenen metabolik süreçleri atlayarak yeni bir metabolik süreç yolunun ortaya çıkması;

Bu ilacı inaktive eden bir enzimin sentezinde bir artış;

Bu ilaç tarafından daha az inaktive olan değiştirilmiş bir enzimin sentezi;

Bu ilaca göre bakteri hücresinin geçirgenliğini azaltmak.

Tüm bu işlemler bakteri hücresinin içinde ve MBT hücre zarı seviyesinde gerçekleşebilir.

Bugüne kadar çeşitli anti-TB ilaçlara dirençli MBT'nin karakteristik özellikleri belirlenmiş ve bu ilaçlara ilaç direncini kontrol eden hemen hemen tüm genler incelenmiştir.

Büyük ve aktif olarak üreyen bir mikobakteriyel popülasyonda, her zaman az sayıda ilaca dirençli spontan mutant vardır.

Boşlukta mikobakteriyel popülasyonun büyüklüğünün 10 -8 ... -11 olduğu gerçeği göz önüne alındığında, tüm anti-tüberküloz ilaçlarının mutantları vardır. Çoğu mutasyon bireysel ilaçlara özgü olduğundan, spontan mutantlar genellikle sadece bir ilaca dirençlidir. Bu fenomene denir MBT'nin endojen (kendiliğinden) ilaç direnci.

Uygun kemoterapi ile, bu mutantların pratik bir önemi yoktur, ancak, hastalara yetersiz rejimler ve anti-tüberküloz ilaç kombinasyonları reçete edildiğinde ve hastanın vücudunun mg/kg'ı olarak hesaplandığında optimal dozlar vermediğinde, yanlış tedavinin bir sonucu olarak ağırlık, ilaca dirençli ve duyarlı MBT sayısı arasındaki oran. Yetersiz kemoterapiye sahip anti-tüberküloz ilaçlara karşı ilaca dirençli mutantların doğal bir seçimi vardır; bu, uzun süreli maruz kalma durumunda, duyarlılığın tersine çevrilemezliği olmadan mikobakteriyel hücrenin genomunda bir değişikliğe yol açabilir. Bu koşullar altında, esas olarak ilaca dirençli MBT çoğalır, bakteri popülasyonunun bu kısmı artar. Bu olgu

olarak tanımlandı eksojen (uyarılmış) ilaç direnci.

Buna ek olarak, var birincil ilaç direnci -

Anti-tüberküloz ilaçları almayan tüberkülozlu hastalarda belirlenen MBT direnci. Bu durumda hasta, antitüberküloz ilaçlara dirençli MBT ile enfekte olmuştur.

Tüberkülozlu bir hastada MBT'nin birincil ilaç direnci, belirli bir bölge veya ülkede dolaşan mikobakteriyel popülasyonun durumu ile karakterize edilir ve göstergeleri, salgın durumun yoğunluk derecesini değerlendirmek ve bölgesel kemoterapi rejimleri geliştirmek için önemlidir.

İkincil (edinilmiş) ilaç direnci tüberkülozlu belirli bir hastada kemoterapi sırasında gelişen MBT direnci olarak tanımlanır. Tedavinin başında duyarlı MBT'si olan ve 3-6 ay sonra direnç gelişen hastalarda edinilmiş ilaç direnci düşünülmelidir.

MBT'nin ikincil ilaç direnci, etkisiz kemoterapi için objektif bir klinik kriterdir. Klinik uygulamada, MBT'nin ilaç duyarlılığını araştırmak ve bu verilerin sonuçlarına dayanarak uygun bireysel kemoterapi rejimini seçmek ve etkinliğini tüberküloz sürecinin dinamikleri ile karşılaştırmak gerekir.

WHO epidemiyolojik sınıflandırmasına (2008) göre, MBT şunlar olabilir:

tek dirençli (MR) - bir anti-tüberküloz ilaca;

çok dirençli (PR) - iki veya daha fazla TBC önleyici ilaca, ancak izoniazid ve rifampisin kombinasyonuna değil;

çoklu ilaca dirençli (MDR) - en azından izoniazid ve rifampisin kombinasyonu;

geniş ölçüde ilaca dirençli (XDR) - en azından izoniazid, rifampisin, florokinolonlar ve enjekte edilebilir maddelerin (kanamisin, amikasin ve kapreomisin) bir kombinasyonu.

Bu sınıflandırma, en etkili üç anti-TB ilacına - izoniazid, rifampisin ve florokinolonlara, özellikle kombine edildiklerinde, bölgesel birincil ve ikincil MBT ilaç direncinin yaygınlığı hakkında bir fikir verir. Bunun nedeni, her ülkede MDR ve XDR prevalansının farklı olmasıdır.

Akciğer tüberkülozu - enfeksiyon Epidemiyolojik sürecin ve hastaların kemoterapisinin gelişiminin, bölgede dolaşan MBT ilaç direncinin sıklığına ve doğasına bağlı olduğu, bölgesel seçim anti-tüberküloz ilaçlarının en etkili kombinasyonu.

Tüberkülozlu hastaların kemoterapisi için bir anti-tüberküloz ilaç kombinasyonunun bölgesel seçimi, belirli bir bölge ve ülkedeki MDR MBT prevalansına karşılık gelmelidir.

Klinik bir ortamda, belirli bir hastada kemoterapiyi etkili bir şekilde uygulamak için şunları bilmek gerekir: bireysel spektrum ilaç duyarlılığı MBT.

V.Yu'nun klinik sınıflandırmasına göre. Mishin (2002) MBT salgılayan hastalar üç gruba ayrılır:

Tüm anti-tüberküloz ilaçlarına duyarlı MBT'li hastalar;

Ana anti-tüberküloz ilaçlarına PR ve MDR MBT'si olan hastalar;

PR ve MDR MBT'li hastalar, temel ve rezerv anti-tüberküloz ilaçlarının bir kombinasyonuna.

Bu sınıflandırma, Ofisin bireysel direncini belirler. İlaç direncinin bu ayrımı, kemoterapi rejimlerinin yeterliliği açısından klinik öneme sahiptir. dozu ve kombinasyonları kişiselleştirin temel ve rezerv anti-tüberküloz ilaçları özel hasta.

İlaca dirençli tüberküloz, sıradan tüberküloz durumunda olduğu gibi Koch'un basilinden kaynaklanır. Ancak hastalıkta farklılıklar var ve birçoğu var. Örneğin ilaca dirençli tüberküloz, olağan hastalıktan daha güçlü ve daha dirençli bir formdur. Bu aynı zamanda, sıradan tüberküloza yönelik ilaçların LUT'den önce etkisiz olduğu tedavi aşamasında da ifade edilir. Hastalığın kendisi şiddetlidir ve her yıl kötüleşir.

Son zamanlarda, engellenmeden büyüyen önemli sayıda LUT formu olmuştur. Daha önce bu tür bir hastalık, ilaçların yanlış kullanımı ve tedavideki tutarsızlıklar olarak ortaya çıktıysa, şimdi böyle bir teşhis, bir phthisiatrician'ı ilk ziyaret eden her ikinci hastayı tam anlamıyla rahatsız ediyor.

Risk altındaki hastalar

Hastalıklar, bu tür enfeksiyon ve hastalıkları olan kişiler tarafından yaşanabilir:

• AIDS enfeksiyon sendromu teşhisi konan kişiler;
• uyuşturucu ve alkol bağımlısı kişiler;
• immün yetmezlik ve bağışıklığın azalması ile ilgili sorunları olan halk üyeleri;
• daimi ikametgahı olmayan ve tamamen veya kısmen sağlıksız koşullarda yaşayan insanlar;
• cezaevlerinde ve mahkeme öncesi gözaltı merkezlerinde hapsedilen kişiler. Çok sayıda Farklı insanların bir araya gelmesi hastalığın yayılmasına neden olabilir. Ayrıca, irade yoksunluğu olan yerlerde yanlış tedavi yöntemiyle önemli bir rol oynar.
• daha önce hastalanmış ve tedavi görmekte olan ancak iyileşme sürecinde gerçek sonuçları olmayan kişiler.

Hastalığın ana semptomları aşağıdaki belirtileri içerir:

• sık alevlenmeleri olan hastalığın kronik seyri;
• x-ışını küçük tüberküloz odakları değil, büyük şeritler gösteriyorsa;
• tüberküloz, balgam çok miktarda mikrobakteri içerdiğinden, bakteriyel veya özel hastalıklar ve enfeksiyonlarla kolayca etkileşime girebilir.

İlaca dirençli tüberkülozun nedenleri

İlaca dirençli tüberküloz enfeksiyonunun nedenlerinden ilki, bu hastalığı olan bir kişinin diğerinden enfeksiyonuna bağlanabilir. İkinci grup anlamına gelir enfeksiyon tedavi sırasında. Yani, tüberkülozun olağan formuna sahip kişiler, uygunsuz ilaç kullanımı veya hastalık ve odak üzerindeki etkisizlikleri nedeniyle bir çeşit mutasyon alabilirler.

Tedavi nedeniyle, bir mutasyon oluşturan ve olağan önleme biçimlerini almaya devam etmeyen bakterilerin bileşimi değişebilir. Ancak sıradan bakterilerle birlikte, her zaman kusurları olan ve ilaçları bir tehdit olarak algılamayanlar olacaktır. En az yüz milyon bakterinin aynı anda sadece bir tüberküloz odağında yer aldığı gerçeğini hesaba katarsak, o zaman bulaşıcı bakterilerin mutasyonel formları da mutlaka içlerinde bulunur. Dünyada bilinen tüm ilaçlara dirençli olacaklar.

İyileşme süreci doğru yönde ilerlerse ve hiçbir hataya izin verilmezse, mutasyon bakterilerinin hiçbir rolü olmayacaktır. Yine, uygunsuz tedavi, eğer: tedavi kursları önceden tamamlandıysa, ilaçlar küçük dozlarda alındıysa, ilaçlar yanlış seçildiyse veya ilaç kombinasyonları standartları karşılamadıysa, normale göre yanlış içerikte daha fazla bakteri varsa , çok tehlikeli bakteri değil. Sonuç olarak hastalık çok daha hızlı gelişir ve bakteri formları canlı bir görünüm kazanarak hızla çoğalmalarına yardımcı olur.

Tedavi sırasında LUT belirtileri

Hasta balgamla öksürmeye başlar. Ayrıca kan sızıntısı, aşırı terleme, kiloda keskin bir azalma, halsizlik hissi eşlik edebilir. Doktor, bakteri duyarlılık testini almadan önce bile LUT arasındaki farkı söyleyebilecektir.

Mutasyona uğramış bakteriler artık ilaçlara duyarlı olmadığından, basit tüberkülozu tedavi eden geleneksel ilaçların tedavi edilmediğini anlamakta fayda var. Doktor daha fazla tedaviyi bireysel olarak belirler. Uzman, hastanın bireysel yapısını öğrenmeli ve ilaçlara duyarlılığının eşiğini görmelidir. Tedavinin seyri, altı aylık bir muayeneden iki yıllık tedaviye kadar sürebilir. Böyle bir rahatsızlıktan kurtulma şansı hastanın durumuna göre yaklaşık %50-80 civarındadır.

Çoğu yedek ilacın toksisitesi olduğunu unutmayın, bu nedenle provoke edebilirler. yan etkiler hasta için uzun ızdıraplara yol açar. Bazen doktorlar başvurur cerrahi müdahale tedavi sırasında, yani enfekte akciğerin bir kısmı kesilir.

Ancak tedavinin temel ilkeleri aynı kalır:

1. tedavinin devamlılığı
2. süresi,
3. başvuru Çeşitli türler ilaç kombinasyonları.
4. tıp uzmanları tarafından kontrol.

Tüberküloz, Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) veya aynı zamanda Koch basilleri olarak da adlandırılan insanların ve hayvanların neden olduğu tehlikeli bir bulaşıcı hastalıktır. Hastalık esas olarak akciğerleri, daha az sıklıkla diğer organları etkiler ve hava yoluyla bulaşma yoluna sahiptir. Yıllık insidansı dünya çapında 10 milyon kişi olduğu için doğası gereği küreseldir. Ölüm oranı yılda 1,5 milyon kişi arasında değişmektedir. Mycobacterium tuberculosis'in antibakteriyel ilaçlara karşı direnci, hastalığın epidemiyolojisinde önemli bir rol oynar. Tüberküloz tedavisinin zorlukları bununla bağlantılıdır. Bu suşun ilaca duyarlı ve genetik olarak homojen temsilcileri ile karşılaştırıldığında ilaca dirençli Mycobacterium tuberculosis'in (MBT) her yerde bulunması, ana anti-tüberküloz ilaçlarına (rifampisin, izoniazid, etambutol, streptomisin) karşı MBT direncinin belirli mekanizmalarını tanımlamayı mümkün kılar. , pirazinamid) ve rezerv (etionamid, kanamisin, florokinolonlar, sikloserin, viomycin, amikasin) serileri. Bu makale, çoklu ve yaygın ilaç direncine sahip suşlara, anti-tüberküloz ilaçlara ve bunların patojene göre uygulama noktalarına özellikle dikkat edilerek, MBT ilaç direncinin sınıflandırmalarını tartışmaktadır. Mycobacterium tuberculosis'in ilaçlara karşı antibiyotik direnç mekanizmalarına özellikle dikkat edilir.

tüberküloz ilaçları

İlaç direnci

Tüberküloz

1. Bazhenov I.L., Kanina A.O., Tukacheva O.V., Bykova L.P., Godovalov A.P. Krasnokamsk şehrinde HIV bulaşmış insanlar arasında tüberküloz insidansının analizi // Uspekhi modern doğa bilimi. - 2011. - No. 8. - S. 91-92.

2. Godovalov A.P., Bykova L.P., Ozhgibesov G.P. Candida cinsinin mantarlarının değeri iltihaplı hastalıklar solunum yolu // Sibirya Medikal dergi(Irkutsk). - 2008. - T. 82. - No. 7. - S. 10-12.

3. Dubilei S.A., Ignatova A.N., Shemyakin I.G. Mycobacterium tuberculosis'te ilaç direncini belirlemek için moleküler genetik yöntemler // Mikrobiyoloji ve Virolojinin Moleküler Genetiği. - 2005. - Hayır. 1. – s. 3-4

4. Komissarova O., Abdullaev R., Erekhin V. Mycobacterium tuberculosis'in kapsamlı ilaç direnci - insanlık için küresel bir tehdit // Vrach. - 2010. - No. 5. - S. 25.

5. Mednikov B. L. Mycobacterium tuberculosis'in ilaç direnci // Pulmonoloji. - 2005. - No. 2. - S. 5-8.

6. Mishin V. Yu., Zavrazhnov S.P., Mitronin A.V., Grigoriev Yu. G. Phthisiology: tıp üniversiteleri için bir ders kitabı. - 2. baskı, Rev. ve ek - Moskova: GEOTAR-Media, 2016. - S. 51-52, 188-193.

7. Stepanshin Yu.G., Stepanshina V.P., Shemyakin I.G. Mycobacterium tuberculosis'in ilaç direncinin moleküler mekanizmaları // Antibiyotikler ve Khimioter. - 1999. - No. 4. - S. 39-43

8. Fizyoloji: nat. rehber / ed. M.I. Perelman. - E.: GEOTAR-Media, 2007. - S. 84 - 91.

9. Cambau E., Jarlier V. Mikobakterilerde kinolonlara direnç/ Res. mikrobiyol. - 1996. - Cilt. 147. - S. 52-59.

10. Ramaswamy S., Musser J.M. // Tuberc. akciğer dis. - 1998. - Cilt. 79. – S. 3-29.

sırasında Mycobacterium tuberculosis Evrimsel gelişme Kalın bir hücre duvarı, birçok hücresel toksini ve hücre duvarına zarar veren maddeleri (aldehitler, peroksitler) nötralize edebilen zengin metabolik yetenekler gibi çevresel faktörlere karşı koruma mekanizmaları geliştirilmiştir, ayrıca dönüştürme yeteneğinden de bahsedilebilir ( L-formuna geçiş, baskın hücrelerin oluşumu).

Mycobacterium tuberculosis'in ilaç direncinin birkaç sınıflandırması vardır:

I. Tüberküloz önleyici ilaçlara duyarlılık ile

Gerçek genetik direnç, MBT ile bir antibiyotik uygulama noktasının olmaması, zayıf hücre duvarı geçirgenliği veya enzimler tarafından yok edilmesi nedeniyle erişilemezliği ile ilişkili olan bir mikroorganizma türü özelliğidir.

MBT'ler, penisilinler, β-laktamlar, makrolidler, karbapenemler, sefalosporinler, tetrasiklinler ailelerine ait birçok spesifik olmayan antimikrobiyal ilaca karşı gerçek genetik dirence sahiptir. Ancak aminoglikozidlere (streptomisin, kanamisin, amikasin), polipeptitlere (kapreomisin), rifampisinlere (rifampisin, rifabutin) ve florokinolonlara (siprofloksasin, lomefloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin, moksifloksasin) duyarlıdırlar.

MBT'nin edinilmiş ilaç direnci, kromozomlarda gelişen nokta mutasyonları ve spesifik anti-TB'yi yok eden veya inaktive eden yeni enzim proteinlerinin sentezini kontrol eden yeni genlerin oluşumu yoluyla anti-TB ilaçlarına maruz kaldığında çoğalma yeteneğinde kendini gösterir. ilaçlar. Edinilmiş ilaç direnci birincil ve ikincil olarak ikiye ayrılır. Birincil LU, ilaca dirençli MBT ile enfekte hastalarda belirlenir. Bu hastalar daha önce tüberküloz ilaçları kullanmamışlardır. İkincil LU, tüberkülozlu bir hastanın tedavisi sırasında gelişir. MBT direnci, tedavinin başlangıcından 3-6 ay sonra gelişir.

II. Mutasyonların oluşumunun kendiliğindenliğine göre (spontan ve indüklenmiş)

Büyük ve aktif olarak üreyen bir mikobakteriyel popülasyonda, oranlarda her zaman az sayıda ilaca dirençli spontan mutant bulunur:

Rifampisine dirençli 1 mutant hücre;

izoniazid, etambutol, streptomisin, kanamisin, florokinolonlara dirençli 1 mutant hücre;

Pirazinamid, etionamid, kapreomisin ve sikloserine dirençli 1 mutant hücre.

Kavitedeki mikobakteri popülasyonunun büyüklüğü göz önüne alındığında, tüm anti-tüberküloz ilaçları için mutantlar vardır; odaklarda ve sarmal kazeöz odaklarda bu değer . Spontan mutasyonlar sadece bir ilaca dirençlidir (spontan veya endojen DR).

Eksojen (indüklenmiş) DR ile, doğal DR'ye sahip mutantlar ve anti-tüberküloz ilaçlar lehine doğal seleksiyon meydana gelir. Bu ayrıca, ilaca dirençli mikobakterilere sahip bakteri popülasyonunda bir artışa yol açan genomda bir değişikliğe yol açar. Bu, hastaya reçete edilirken yetersiz kemoterapi ile kolaylaştırılır. yanlış mod, dengesiz kombinasyon ve anti-tüberküloz dozları ilaçlar.

WHO epidemiyolojik sınıflandırmasına (2008) göre, MBT şunlar olabilir:

Monodirençli (MR) - bir anti-tüberküloz ilaca;

Multidirençli (PR) - iki veya daha fazla anti-tüberküloz ilaca, ancak izoniazid ve rifampisin kombinasyonuna değil;

Çoklu ilaca dirençli (MDR) - en azından izoniazid ve rifampisin kombinasyonuna. Bu tür hastalar, yüksek virülans ve bulaşıcılık, uzun süreli bakteri atılımı nedeniyle yüksek epidemiyolojik riske sahiptir. Yüksek risk grupları, HIV bulaşmış hastaları ve daha önce kötü muamele görmüş TB hastalarını içerir. Krasnokamsk'ta HIV ile enfekte kişiler arasında tüberküloz insidansını analiz ederken, yeni teşhis edilmiş tüberkülozlu hastaların %60'ında MDR tespit edildi.

Yaygın ilaca dirençli (XDR) - en azından izoniazid, rifampisin, florokinolonlar ve enjekte edilebilir maddelerin (kanamisin, amikasin, kapreomisin) bir kombinasyonuna. XDR, birinci basamak ilaçlara DR gösterdiğinden ve ikinci sıradaki anti-tüberküloz ilaçların belirgin bir antibakteriyel etkisi olmadığından, bu tür suşların hastalar için yaşamı tehdit ettiği iddia edilebilir.

Birçok antibiyotiğe direncin genetik temeli iyi anlaşılmamıştır. Mevcut verilere göre, ilaca dirençli MBT fenotipinin kazanılmasında plazmitler ve traspozonlar özel bir rol oynamamaktadır. İlaca dirençli suşların ortaya çıkmasının nedeni, mikroorganizmanın genomunda nokta mutasyonları ve küçük eklemeler/silmelerdir.

Mycobacterium tuberculosis'in aşağıdaki ilaç direnci mekanizmaları ayırt edilir: antibiyotiğin enzimler tarafından etkisizleştirilmesi (örneğin, β-laktamazlar); hedef değişikliği (genomun karşılık gelen kısmının mutasyonunun bir sonucu olarak, protein yapısı değiştirilir); etken-hedef oranının ihlaline yol açan aşırı hedef oluşumu, bakterinin yaşamı için gerekli proteinlerin salınmasına neden olur; üreme tıbbi madde stres koruma mekanizmalarını devreye sokmak yoluyla bir bakteri hücresinden (dışarı çıkışı); hücre duvarının geçirgenliğinde azalma, bunun sonucunda antibiyotiğin bakteriye nüfuz edememesi; ek bir (baypas) metabolik yolun görünümü.

Mikrobiyal hücrelerin metabolizmasını doğrudan etkilemenin yanı sıra, birçok antibakteriyel ilaçlar(benzilpenisilin, streptomisin, rifampisin) ve diğer olumsuz faktörler (bağışıklık sistemi biyositleri) değiştirilmiş mikobakteri formlarının (protoplastlar, L-formları) ortaya çıkmasına neden olur ve ayrıca hücreleri hareketsiz bir duruma transfer eder: hücre metabolizmasının yoğunluğu azalır ve bakteri antibiyotiğin etkisine karşı bağışıklık kazanır.

İlk satırın ana anti-tüberküloz ilaçları ayırt edilir: rifampisin, izoniazid, etambutol, streptomisin, pirazinamid. İkinci basamak ilaçlar yedektir ve çoklu ilaca dirençli tüberkülozu tedavi etmek için kullanılır, bunlar şunları içerir: etionamid, sikloserin, kanamisin, viomycin, amikasin, vb.

Rifampisinin mekanizması, RNA polimerazın (rpoB geni) β-alt birimi ile etkileşime dayanır ve bu, transkripsiyon başlangıcının inhibisyonu ile sonuçlanır. MBT, bu enzimin β-alt biriminin (27 kodon - 507-533) fragmanındaki bir mutasyon nedeniyle (suşların %95'inden fazlası) rifampisine dirençlidir. 526 (%36) ve 531 (%43) kodonlarındaki mutasyonlarda yüksek düzeyde antibiyotik direnci bulunurken, 511, 516, 518 ve 522 kodonlarında düşüktür. Suşların %4'ünde bu gende mutasyon taşımadıkları için direnç mekanizması bilinmemektedir.

İzoniazid bir ön ilaçtır. İlaç molekülü, katalaz-peroksidaz enziminin (katG geni) etkisi altında mikrobiyal hücre içinde aktive edilir. KatG genindeki (315. pozisyonda) mutasyonlar, enzim aktivitesinde yaklaşık %50 azalmaya yol açar. Ayrıca, mikolik asidin (MBT hücre duvarının ana bileşeni) metabolizmasında yer alan enzimler, aktive edilmiş izoniazid için hedeflerdir: asetillenmiş taşıyıcı protein (acpM geni), sentetaz (kasA geni) ve redüktaz (inhA geni) taşıyıcı protein. Bu genlerdeki mutasyonlar, hedeflerin aşırı üretimi ile ilişkili dirence neden olur. Bu durumda, direnç seviyesi katG genindeki bir mutasyondan daha düşüktür.

Pirazinamidin etki mekanizmaları hakkında çok az şey bilinmektedir. Aynı zamanda bir ön ilaçtır. Pasif difüzyon yoluyla, pirazinamid, bakteri hücresine nüfuz eder, burada, enzim pirazinamidazın etkisi altında, içine geçer. aktif form- biyosentez enzimlerini bloke eden pirazinoik asit (pncA geni) yağ asitleri. Pirazinamide dirençli izolatların %72'si pncA geninde mutasyona sahiptir. Pirazinamide dirençli MBT'de, bu ilacın hücre içine ATP'ye bağlı taşınmasının olmadığı da ortaya çıkar.

Streptomisin, 16S rRNA'ya (rrs) bağlanarak protein sentezinin inhibisyonuna yol açar. Streptomisin direnci ile ilişkili mutasyonlar, 16S RNA (rrs) ve 12S ribozomal küçük alt birim proteinini (rpsL) kodlayan genlerde tanımlanmıştır. Streptomisine karşı MBT direncinde bir artışa yol açan bir mutasyonun kanıtı vardır - bu suşlar, bu antibiyotik besin ortamlarına (streptomisine bağımlı suşlar) eklenene kadar iyi gelişmez.

Etambutol etkisini, MBT hücre duvarının yapısal elemanlarının sentezinde yer alan embB proteini (arabinosiltransferaz) aracılığıyla gösterir. Bu ilaca direnç, 306. kodondaki bir nokta mutasyonu nedeniyle ortaya çıkar.

Ethionamide (prothionamide) ayrıca inhA genindeki mutasyonların ortaya çıkmasına da katkıda bulunur, bu nedenle bu ilaçlar ortak bir öncül olan nikotinamidi paylaştığından, bazen izoniazide dirençle birlikte etionamide direnç de oluşur. Ethionamide bir ön ilaçtır ve onu aktive etmek için henüz tanımlanmamış bir enzim gerektirir.

Kanamisin (amikasin), 16S rRNA'da (pozisyon 1400) mutasyonlara neden olur - adenin'in guanin ile değiştirilmesi.

Florokinolonlar, gyrA ve gyrB DNA giraz genlerinde mutasyonlara neden olur. Sonuç olarak, DNA replikasyonu süreci bozulur.

Sunulan bilgiler, tüberkülozlu hastalarda tedavi ve önleme tedbirlerinin iyileştirilmesi adına ilaç direncinin kontrolü için hedeflenen faaliyetlerin oluşumuna katkıda bulunmayı amaçlamaktadır.

bibliyografik bağlantı