Mycobacterium tuberculosis atsparumą vaistams lemia k.Tuberkuliozės sukėlėjo atsparumas vaistams ir chemoterapijos metodas. Žarnyno tuberkuliozė ir mezenterinių limfmazgių tuberkuliozė

Atsparumo vaistams susidarymo mechanizmai.

~ fermentinis antibiotiko inaktyvavimas

~ antibiotiko taikinio struktūros pasikeitimas

~ taikinio hiperprodukcija (agento ir taikinio santykio pasikeitimas)

~ aktyvus antibiotiko išsiskyrimas iš mikrobinės ląstelės

~ ląstelės sienelės pralaidumo pokytis

~ „Metabolinio šunto“ (keitimo aplinkkelio) įjungimas

MBT atsparumo vaistams variantai.

monorezistencija– atsparumas vienam vaistui nuo tuberkuliozės (ATD).

Polirezistencija yra MBT atsparumas bet kokiems dviem ar daugiau vaistų nuo tuberkuliozės be tuo pačiu metu atsparumo izoniazidui ir rifampicinui.

Atsparumas daugeliui vaistų (MDR, MDR) yra atsparumas izoniazido ir rifampicino veikimui vienu metu, kartu su atsparumu kitiems vaistams nuo tuberkuliozės arba be jo. Šioms tuberkuliozės mikobakterijų padermėms skiriamas ypatingas dėmesys, nes ligonių, kuriems procesą sukelia tokios padermės, gydymas kelia didelių sunkumų. Jis yra ilgas, brangus ir reikalauja atsarginių vaistų, kurių daugelis yra brangūs ir gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų. Be to, daugeliui vaistų atsparios padermės sukelia sunkias progresuojančias ligos formas, dažnai sukeliančias blogas baigtis.

Didelis atsparumas vaistams (XDR, XDR, ekstremalus DR) yra vienalaikis MBT atsparumas izoniazidui, rifampicinui, injekciniams aminoglikozidams ir fluorokvinolonams.

Visiškas atsparumas vaistams- atsparumas visiems vaistams nuo tuberkuliozės.

Kryžminis atsparumas vaistams yra situacija, kai atsparumas vienam vaistui reiškia atsparumą kitiems vaistams. Ypač dažnai kryžminis LU pastebimas aminoglikozidų grupėje.

LU MBT nustatymo metodai.

Mikobakterijų atsparumo vaistams nuo tuberkuliozės spektro ir laipsnio nustatymas yra svarbus pacientų chemoterapijos taktikai, gydymo efektyvumo stebėjimui, ligos prognozės nustatymui ir mikobakterijų atsparumo vaistams epidemiologinei stebėsenai konkrečioje teritorijoje. , šalies ir pasaulio bendruomenė. Mikobakterijų atsparumo vaistams laipsnis nustatomas pagal nustatytus kriterijus, kurie priklauso tiek nuo vaisto prieštuberkuliozinio aktyvumo, tiek nuo jo koncentracijos pažeidimo vietoje, didžiausios gydomosios dozės, vaisto farmakokinetikos ir daugelio kitų faktorių.

Kultūros metodas leidžia nustatyti MBT jautrumą ir atsparumą antituberkuliozės antibiotikams. Labiausiai paplitęs metodas mikobakterijų atsparumui vaistams nustatyti yra atliekamas tankioje Lowenstein-Jensen mitybinėje terpėje.

Šiuo metu tarptautinėje praktikoje naudojami šie metodai, nustatant mikobakterijų jautrumą vaistams nuo tuberkuliozės:

- proporcijos metodas Levenshtein-Jensen terpėje arba Middlebrook 7H10 terpėje

- absoliučios koncentracijos tankioje Levenshtein-Jensen kiaušinių terpėje metodas

- pasipriešinimo koeficiento metodas

- radiometrinis metodas Bactec 460/960, taip pat kitos automatinės ir pusiau automatinės sistemos

- molekuliniai genetiniai metodai mutacijoms aptikti (TB biolustai, GeneXpert)

Absoliučios koncentracijos metodas daugeliu atvejų naudojamas netiesioginiam atsparumui vaistams nustatyti. Atsparumo vaistams nustatymo šiuo metodu Levenshtein-Jensen terpėje rezultatai paprastai gaunami ne anksčiau kaip po 2–2,5 mėnesio po medžiagos sėjos. Maistinės terpės „Naujas“ naudojimas gali žymiai sumažinti šiuos terminus.

Absoliučių koncentracijų metodui išvaizda virš 20 cfu mikobakterijos ant maistinės terpės, kurioje yra kritinė vaisto koncentracija, rodo, kad ši mikobakterijų padermė turi atsparumas vaistams.

Kultūra laikoma jautria tam tikrai vaisto koncentracijai, jei mėgintuvėlyje su vaisto turinčia terpe išaugo mažiau nei 20 mažų kolonijų, o kontroliniame mėgintuvėlyje – gausus augimas.

Kultūra laikoma atsparia šiame mėgintuvėlyje esančiai vaisto koncentracijai, jei mėgintuvėlyje su terpe išaugo daugiau nei 20 kolonijų („susiliejantis augimas“) ir gausiai auga kontrolė.

proporcijos metodas. Metodas pagrįstas mikobakterijų skaičiaus palyginimu izoliuotoje kultūroje, išaugintoje be vaisto ir esant kritinei koncentracijai. Norėdami tai padaryti, paruošta mikobakterijų suspensija praskiedžiama iki 10 -4 ir 10 -6 koncentracijos. Abu suspensijos skiedimai yra pasėjami ant maistinės terpės be vaisto ir ant terpių rinkinio su skirtingais vaistais. Jei daugiau nei 1% kolonijų, išaugintų terpėje be vaisto, auga terpėje su vaistu, kultūra laikoma atsparia šiam vaistui. Jei šiam vaistui atsparių CFU skaičius yra mažesnis nei 1%, kultūra laikoma jautria.

Atsparumo koeficiento metodas. Šis metodas pagrįstas minimalios slopinančios koncentracijos (MIK), nustatytos tam tikro paciento padermei, ir vaistams jautrios standartinės padermės MIC santykio nustatymu. H 37 Rv išbandytas tame pačiame eksperimente. IN Ši bylaįtempti H 37 Rv naudojamas ne patirčiai kontroliuoti, o galimiems testo nustatymo skirtumams nustatyti. Šiuo požiūriu šis metodas yra tiksliausias iš trijų aukščiau išvardytų, tačiau dėl būtinybės naudoti daug mėgintuvėlių su maistine terpe, jis yra ir brangiausias. Pastaroji aplinkybė smarkiai riboja jos taikymą.

VASTES sistema. Šiam metodui naudojamos absoliučios vaistų koncentracijos paruoštoje skystoje maistinėje terpėje. Rezultatai įrašomi automatiškai.

MDR tuberkuliozė – tai patogeninių mikroorganizmų atsparumas naudojimui vaistai orientacija į tuberkuliozę. Ši patologinių procesų įvairovė laikoma pavojingiausia, nes pacientams nėra veiksmingų gydymo galimybių. Dėl to liga aktyviai progresuoja ir gali sukelti pražūtingų pasekmių.

Iš kur atsiranda tvarumas?

Mikroorganizmų atsparumas labiausiai išryškėja vartojant stiprius vaistus: rifampiciną ir izoniazidą. Vaistai yra vieni iš pagrindinių gydymo būdų, kurie gali įveikti veiklą virusinė infekcija tuberkuliozės.

Stabilumo formavimas atliekamas keliose situacijose:

1. Neteisingai parinktas ligos gydymas. Būtina visapusiškai gydyti ligą, rekomenduojama vienu metu naudoti keletą antibiotikų variantų. Šiuo atveju parinktys nustatomos atsižvelgiant į patologinio proceso eigos pobūdį ir ligos formą.
2. Preliminarus terapinių priemonių užbaigimas. Gydymo trukmė turi būti bent šeši mėnesiai. Simptominių požymių nebuvimas ir bendros savijautos pagerėjimas nėra rodiklis, kad reikia nutraukti vaistų vartojimą.
3. Nutraukto gydymo nutraukimas. Toks pažeidimas atsiranda dėl to, kad trūksta būtinos terapijos kontrolės.

Šiandien atsparumas vaistams pasireiškia visose pasaulio šalyse. Mikobakterijos gali būti perduodamos sveikų žmonių su silpna imunine sistema, vietose, kuriose daug žmonių, ypač gydymo įstaigose, įkalinimo vietose ir slaugos namuose.

Stabilios ligos formos veislės

Organizmo atsparumas vaistams skirstomas į pirminę ir įgytą formas. Pirmoji atmaina yra pacientų, kurie anksčiau nebuvo gydomi arba gydymas buvo nepilnas (nutrauktas), padermės. Šiuo atveju pacientai priklauso pradinio atsparumo grupei. Jei nukrypimai nustatomi atliekant gydymo priemones vieną mėnesį ar ilgiau, patologija apibūdinama kaip įgyta.

Atsižvelgiant į atsparumo vaistams struktūrą, išskiriamas ligos stabilumas vienos rūšies vaistams (išsaugomas jautrumas kitoms galimybėms) ir atsparumas daugeliui vaistų sergant tuberkulioze. Yra vadinamasis superpasipriešinimas, kuris gali baigtis mirtimi.

XDR tuberkuliozė yra žinoma – didelis atsparumas vaistams. Tai rodo nesugebėjimą naudoti daugelio vaistų nuo tuberkuliozės. Procesas vyksta dėl neraštingai parinktos terapijos, dažniausiai tai įvyksta dėl savarankiško vaistų pasirinkimo.

Patologijos pašalinimas

Terapijos veiksmingumas priklauso nuo ligos vystymosi stadijos. Gydymo laikas taip pat vaidina svarbų vaidmenį. medicinos specialistai privalo atsakingai renkantis vaistus, atsižvelgdami į individualias paciento savybes. Pirmenybė teikiama kompleksinis gydymas vartojant įvairius antibiotikus.

• vartodami receptus, laikykitės griežtai nustatyto gydymo režimo tradicinė medicina apie tai privaloma pranešti gydytojui;
• pacientas įpareigotas vartoti vaistus per aiškiai nustatytą laiką;
• svarbu apsaugoti žmogų nuo kenksmingų mikroorganizmų poveikio židinių, tai padės išvengti atkryčių;
• pacientas turi atidžiai stebėti imuninės sistemos būklę.

Diagnozavus atspariausią tuberkuliozės variantą, pacientui rekomenduojama vienu metu taikyti kelis gydymo režimus.

Nesant reikiamo terapinio pirmos eilės vaistų poveikio, skiriami antros eilės vaistai. Jie yra atsarginiai. Vaistai skiriami į veną. Labiausiai paplitę vaistai yra levofloksacinas, cikloserinas, etionamidas.

Prieš skirdamas vaistus, pacientui atliekamas specialus tyrimas. Tai leidžia nustatyti organizmo jautrumą antibiotikams. Priimtina naudoti trečiąjį gydymo režimą. Jis naudojamas tam tikrose klinikinėse situacijose. Manoma, kad klaritromicinas, amoksiklavas ir meropenemas yra paklausūs. Ši parinktis laikoma svarbia diagnozuojant daugelio vaistų atsparumą pirmųjų dviejų grupių vaistams.

Atsparumas vaistams yra natūrali ir viena reikšmingiausių MBT kintamumo apraiškų, atspindinti pagrindinį biologinį dėsnį, biologinių rūšių prisitaikymo prie aplinkos išraiška.

Remiantis naujausiais moksliniais duomenimis, pagrindiniai MBT vaistų atsparumo vaistams nuo tuberkuliozės išsivystymo mechanizmai yra geno, atsakingo už medžiagų apykaitos procesus, mutacijos ir fermento baltymo, kuris inaktyvuoja konkretų vaistą, sintezė.

Biologinių savybių, fermentinio aktyvumo tyrimas, cheminė sudėtis vaistams atsparus MBT, palyginti su vaistams jautriu, genetiškai homogenišku MBT, leido nustatyti keletą Pagrindiniai mechanizmai, lemiantys bakterinės ląstelės atsparumą tam tikram antibakteriniam agentui:

Naujo metabolizmo procesų kelio atsiradimas, aplenkiant tuos medžiagų apykaitos procesus, kuriuos veikia šis vaistas;

fermento, kuris inaktyvuoja šį vaistą, sintezės padidėjimas;

Pakitusio fermento, kurį šis vaistas mažiau inaktyvuoja, sintezė;

Sumažinti bakterijų ląstelių pralaidumą šio vaisto atžvilgiu.

Visi šie procesai gali vykti bakterijos ląstelės viduje ir MBT ląstelės membranos lygyje.

Iki šiol buvo nustatyti būdingi MBT atsparumo įvairiems vaistams nuo tuberkuliozės požymiai ir ištirti beveik visi genai, kontroliuojantys atsparumą vaistams šiems vaistams.

Didelėje ir aktyviai besidauginančioje mikobakterijų populiacijoje visada yra nedaug vaistams atsparių spontaniškų mutantų.

Atsižvelgiant į tai, kad ertmėje mikobakterijų populiacijos dydis yra 10 -8 ... -11, yra mutantų visiems vaistams nuo tuberkuliozės. Kadangi dauguma mutacijų būdingos atskiriems vaistams, spontaniški mutantai paprastai yra atsparūs tik vienam vaistui. Šis reiškinys vadinamas endogeninis (spontaniškas) MBT atsparumas vaistams.

Taikant tinkamą chemoterapiją, šie mutantai neturi praktinės reikšmės, tačiau dėl netinkamo gydymo, kai pacientams skiriamos netinkamos schemos ir vaistų nuo tuberkuliozės deriniai ir nesuteikiamos optimalios dozės, skaičiuojant mg/kg paciento kūno. svoris, santykis tarp vaistams atsparių ir jautrių MBT skaičiaus. Egzistuoja natūrali vaistams atsparių mutantų atranka į vaistus nuo tuberkuliozės su netinkama chemoterapija, o tai, ilgai veikiant, gali pakeisti mikobakterijų ląstelės genomą be jautrumo grįžtamojo poveikio. Esant tokioms sąlygoms, dauginasi daugiausia vaistams atsparios MBT, ši bakterijų populiacijos dalis didėja. Šis reiškinys

apibrėžtas kaip egzogeninis (sukeltas) atsparumas vaistams.

Be to, yra pirminis atsparumas vaistams -

MBT atsparumas, nustatytas tuberkulioze sergantiems pacientams, kurie nevartojo vaistų nuo tuberkuliozės. Šiuo atveju pacientas buvo užsikrėtęs MBT, turinčiu atsparumą vaistams nuo tuberkuliozės.

Pirminis tuberkulioze sergančio paciento MBT atsparumas vaistams apibūdinamas tam tikrame regione ar šalyje cirkuliuojančių mikobakterijų populiacijos būkle, o jos rodikliai yra svarbūs vertinant epidemijos situacijos intensyvumo laipsnį ir kuriant regioninius chemoterapijos režimus.

Antrinis (įgytas) atsparumas vaistams apibrėžiamas kaip MBT atsparumas, kuris išsivysto chemoterapijos metu tam tikram tuberkulioze sergančiam pacientui. Į įgytą atsparumą vaistams reikia atsižvelgti tiems pacientams, kuriems gydymo pradžioje buvo jautrus MBT, o atsparumas išsivysto po 3–6 mėnesių.

Antrinis MBT atsparumas vaistams yra objektyvus klinikinis neveiksmingos chemoterapijos kriterijus. Klinikinėje praktikoje būtina ištirti MBT jautrumą vaistams ir, remiantis šių duomenų rezultatais, parinkti tinkamą individualų chemoterapijos režimą, o jo efektyvumą palyginti su tuberkuliozės proceso dinamika.

Pagal PSO epidemiologinę klasifikaciją (2008 m.) MBT gali būti:

monorezistentas (MR) - vienam vaistui nuo tuberkuliozės;

daugialypis atsparumas (PR) - dviem ar daugiau vaistų nuo tuberkuliozės, bet ne izoniazido ir rifampicino deriniui;

atsparus daugeliui vaistų (MDR) – bent jau izoniazido ir rifampicino derinys;

labai atsparus vaistams (XDR) - bent jau izoniazido, rifampicino, fluorochinolonų ir injekcinių preparatų (kanamicino, amikacino ir kapreomicino) derinys.

Ši klasifikacija leidžia suprasti regioninio pirminio ir antrinio MBT atsparumo trims veiksmingiausiems vaistams nuo tuberkuliozės – izoniazidui, rifampicinui ir fluorokvinolonams – paplitimą, ypač kai jie yra derinami. Taip yra dėl to, kad MDR ir XDR paplitimas kiekvienoje šalyje yra skirtingas.

Plaučių tuberkuliozė - infekcija, kurioje epidemiologinio proceso raida ir pacientų chemoterapija priklauso nuo regione cirkuliuojančio MBT atsparumo vaistams dažnumo ir pobūdžio, kuris sukelia regioninė atranka veiksmingiausias vaistų nuo tuberkuliozės derinys.

Regioninis antituberkuliozės vaistų derinio pasirinkimas tuberkulioze sergančių pacientų chemoterapijai turėtų atitikti MDR MBT paplitimą konkrečiame regione ir šalyje.

Klinikinėje aplinkoje, norint veiksmingai atlikti chemoterapiją konkrečiam pacientui, būtina žinoti individualus spektras jautrumas vaistams MBT.

Pagal klinikinę V.Yu. Mishin (2002) pacientai, kurie išskiria MBT, yra suskirstyti į tris grupes:

Pacientai, sergantys MBT, jautrūs visiems vaistams nuo tuberkuliozės;

Pacientai, sergantys PR ir MDR MBT, skirti pagrindiniams vaistams nuo tuberkuliozės;

Pacientams, sergantiems PR ir MDR MBT, skirti pagrindinių ir rezervinių vaistų nuo tuberkuliozės derinį.

Ši klasifikacija lemia individualų biuro pasipriešinimą. Šis atsparumo vaistams skirstymas yra kliniškai svarbus chemoterapijos režimų tinkamumo požiūriu, kuris leidžia individualizuoti dozę ir derinius pagrindiniai ir rezerviniai vaistai nuo tuberkuliozės specifinis serga.

Vaistams atsparią tuberkuliozę, kaip ir paprastosios tuberkuliozės atveju, sukelia Kocho bacila. Tačiau ligos skirtumai yra ir jų yra daug. Pavyzdžiui, vaistams atspari tuberkuliozė yra stipresnė ir atsparesnė forma nei įprasta liga. Tai išreiškiama ir gydymo stadijoje, kai prieš LUT vaistai, skirti įprastai tuberkuliozei, yra neveiksmingi. Pati liga yra sunki ir kasmet sunkėja.

Pastaruoju metu atsirado nemažai LUT formų, kurios netrukdomai auga. Jei anksčiau tokio tipo liga atsirado dėl netinkamo vaistų vartojimo ir gydymo nenuoseklumo, dabar tokia diagnozė persekioja pažodžiui kas antrą pacientą, pirmą kartą apsilankiusį pas ftiziatrą.

Pacientai, kuriems gresia pavojus

Ligomis gali susirgti žmonės, sergantys tokiomis infekcijomis ir ligomis:

• asmenys, kuriems diagnozuotas AIDS infekcijos sindromas;
• žmonės, kurie yra priklausomi nuo narkotikų ir alkoholio;
• visuomenės nariai, turintys imunodeficito ir sumažėjusio imuniteto problemų;
• asmenys, neturintys nuolatinės gyvenamosios vietos ir gyvenantys visiškų ar dalinių antisanitarinių sąlygų zonose;
• asmenys, kalinami įkalinimo įstaigose ir kardomojo kalinimo įstaigose. Didelis skaičiusįvairių žmonių susibūrimai gali paskatinti ligos plitimą. Taip pat svarbų vaidmenį atlieka netinkamas gydymo metodas valios atėmimo vietose.
• žmonių, kurie anksčiau sirgo ir yra gydomi, tačiau neturintys realių rezultatų sveikimo procese.

Pagrindiniai ligos simptomai yra šie:

• lėtinė ligos eiga, kuri dažnai paūmėja;
• jei rentgeno nuotrauka rodo ne mažus tuberkuliozės židinius, o dideles juosteles;
• tuberkuliozė gali lengvai sąveikauti su bakterinėmis ar privačiomis ligomis ir infekcijomis, nes skrepliuose yra didžiulis mikrobakterijų kiekis.

Vaistams atsparios tuberkuliozės priežastys

Pirmoji iš užsikrėtimo vaistams atsparia tuberkulioze priežasčių gali būti priskirta vieno žmogaus užsikrėtimui nuo kito, sergančio šia liga. Antroji grupė reiškia infekcija gydymo metu. Tai reiškia, kad žmonės, turintys įprastą tuberkuliozės formą, gali gauti tam tikrą mutaciją dėl netinkamo vaistų vartojimo ar jų neveiksmingumo ligai ir jos židiniams.

Dėl gydymo gali pasikeisti bakterijų sudėtis, kurios sukuria mutaciją ir toliau nesiima įprastų profilaktikos formų. Tačiau kartu su įprastomis bakterijomis visada atsiras ir tokių, kurios turi defektų ir nesuvokia vaistų kaip grėsmės. Jei atsižvelgsime į tai, kad ne mažiau kaip šimtas milijonų bakterijų vienu metu yra tik viename tuberkuliozės židinyje, tai jose būtinai yra ir infekcinių bakterijų mutacinės formos. Būtent jie bus atsparūs visiems pasaulyje žinomiems vaistams.

Jei gijimo procesas vyksta tinkama linkme ir nebus leidžiamos klaidos, mutacijos bakterijos nevaidins jokio vaidmens. Vėlgi, val netinkamas gydymas, jei: gydymo kursai buvo baigti anksčiau laiko, vaistai buvo gauti mažomis dozėmis, vaistai buvo parinkti neteisingai arba vaistų derinys neatitiko standartų, yra daugiau netinkamo kiekio bakterijų, palyginti su įprastais. , ne tokios pavojingos bakterijos. Dėl to liga vystosi daug greičiau, o bakterijų formos įgauna gyvybingą išvaizdą, kuri padeda joms sparčiai daugintis.

LUT požymiai gydymo metu

Pacientas pradeda kosėti nuo skreplių. Tai taip pat gali būti atsikosėjimas, lydimas kraujo nutekėjimo, gausus prakaitavimas, staigus svorio sumažėjimas, silpnumo jausmas. Gydytojas galės atskirti LUT dar prieš atlikdamas bakterijų jautrumo tyrimą.

Verta suprasti, kad įprasti vaistai, kuriais gydoma paprasta tuberkuliozė, neišgydomi, nes mutavusios bakterijos nebejautri vaistams. Tolesnį gydymą nustato gydytojas individualiai. Kadangi specialistas turėtų išsiaiškinti individualią paciento struktūrą, taip pat pamatyti jo jautrumo vaistams slenkstį. Gydymo kursas gali trukti nuo šešių mėnesių tyrimo iki dvejų metų gydymo. Tikimybė atsikratyti tokio negalavimo yra maždaug 50-80%, priklausomai nuo paciento būklės.

Atminkite, kad dauguma atsarginių vaistų yra toksiški, todėl gali išprovokuoti šalutiniai poveikiai sukeliantis ilgas paciento kančias. Kartais gydytojai griebiasi chirurginė intervencija gydymo metu, tai yra išpjaunama dalis užkrėsto plaučių.

Tačiau pagrindiniai gydymo principai išlieka tie patys:

1. gydymo tęstinumas
2. jo trukmė,
3. taikymas Įvairios rūšys vaistų deriniai.
4. medicinos specialistų kontrolė.

Tuberkuliozė – pavojinga žmonių ir gyvūnų infekcinė liga, kurią sukelia Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) arba, kaip jie dar vadinami, Kocho bacilos. Liga daugiausia pažeidžia plaučius, rečiau kitus organus, užsikrečiama oru. Tai pasaulinio pobūdžio, nes kasmet pasaulyje serga 10 milijonų žmonių. Mirtingumas svyruoja nuo 1,5 milijono žmonių per metus. Didelį vaidmenį ligos epidemiologijoje vaidina Mycobacterium tuberculosis atsparumas antibakteriniams vaistams. Būtent su tuo yra susiję tuberkuliozės gydymo sunkumai. Vaistams atsparios Mycobacterium tuberculosis (MBT) paplitimas, palyginti su vaistams jautriais ir genetiškai homogeniškais šios padermės atstovais, leidžia nustatyti tam tikrus MBT atsparumo pagrindiniams vaistams nuo tuberkuliozės (rifampicinui, izoniazidui, etambutoliui, streptomicinui) mechanizmus. , pirazinamidas) ir rezervo (etionamidas, kanamicinas, fluorokvinolonai, cikloserinas, viomicinas, amikacinas) serijos. Šiame straipsnyje aptariamos MBT atsparumo vaistams klasifikacijos, ypatingą dėmesį skiriant padermėms, turinčioms daugybinį ir didelį atsparumą vaistams, vaistams nuo tuberkuliozės ir jų taikymo vietoms, susijusioms su patogenu. Ypatingas dėmesys skiriamas Mycobacterium tuberculosis atsparumo antibiotikams vaistams mechanizmams.

vaistai nuo tuberkuliozės

atsparumas vaistams

mycobacterium tuberculosis

1. Baženovas I.L., Kanina A.O., Tukačiova O.V., Bykova L.P., Godovalovas A.P. Sergamumo tuberkulioze tarp ŽIV užsikrėtusių žmonių Krasnokamsko mieste analizė // Uspekhi šiuolaikinis gamtos mokslas. - 2011. - Nr. 8. - S. 91-92.

2. Godovalovas A.P., Bykova L.P., Ožgibesovas G.P. Candida genties grybų vertė in uždegiminės ligos kvėpavimo takai // Sibiras medicinos žurnalas(Irkutskas). - 2008. - T. 82. - Nr. 7. - S. 10-12.

3. Dubilei S. A., Ignatova A. N., Shemyakin I. G. Molekuliniai genetiniai metodai, skirti nustatyti atsparumą vaistams Mycobacterium tuberculosis // Mikrobiologijos ir virusologijos molekulinė genetika. - 2005. - Nr.1. – 3-4 p

4. Komissarova O., Abdullaev R., Erekhin V. Platus Mycobacterium tuberculosis atsparumas vaistams - pasaulinė grėsmė žmonijai // Vrach. - 2010. - Nr. 5. - P. 25.

5. Mednikovas B. L. Mycobacterium tuberculosis atsparumas vaistams // Pulmonologija. - 2005. - Nr. 2. - P. 5-8.

6. Mishin V. Yu., Zavrazhnov S. P., Mitronin A. V., Grigoriev Yu. G. Ftiziologija: medicinos universitetų vadovėlis. - 2 leidimas, kun. ir papildomas - Maskva: GEOTAR-Media, 2016. - S. 51-52, 188-193.

7. Stepanshin Yu. G., Stepanshina V. P., Shemyakin I. G. Mycobacterium tuberculosis atsparumo vaistams molekuliniai mechanizmai // Antibiotikai ir Khimioter. - 1999. - Nr. 4. - S. 39-43

8. Ftiziologija: nat. vadovas / red. M. I. Perelmanas. - M.: GEOTAR-Media, 2007. - S. 84 - 91.

9. Cambau E., Jarlier V. Atsparumas chinolonams mikobakterijose/ Res. mikrobiol. - 1996. - T. 147. – P. 52-59.

10. Ramaswamy S., Musser J. M. // Tuberc. plaučių dis. - 1998. - T. 79. – P. 3-29.

Mycobacterium tuberculosis metu evoliucinis vystymasis sukurti apsaugos nuo aplinkos faktorių mechanizmai, pavyzdžiui, stora ląstelės sienelė, turtingos medžiagų apykaitos galimybės, gebančios neutralizuoti daugybę ląstelių toksinų ir medžiagų (aldehidų, peroksidų), kurios pažeidžia ląstelės sienelę, galima paminėti ir gebėjimą transformuotis ( perėjimas į L formą, dominuojančių ląstelių susidarymas).

Yra keletas Mycobacterium tuberculosis atsparumo vaistams klasifikacijų:

I. Pagal jautrumą vaistams nuo tuberkuliozės

Tikrasis genetinis atsparumas – tai mikroorganizmų rūšies požymis, susijęs su antibiotikų panaudojimo taško su MBT nebuvimu, jo neprieinamumu dėl prasto ląstelės sienelės pralaidumo arba sunaikinimo fermentais.

MBT turi tikrą genetinį atsparumą daugeliui nespecifinių antimikrobinių vaistų, priklausančių penicilinų, β-laktamų, makrolidų, karbapenemų, cefalosporinų, tetraciklinų šeimoms. Tačiau jie jautrūs aminoglikozidams (streptomicinui, kanamicinui, amikacinui), polipeptidams (kapreomicinui), rifampicinams (rifampicinui, rifabutinui) ir fluorochinolonams (ciprofloksacinui, lomefloksacinui, ofloksacinui, levofloksacinui, moksifloksacinui, sparfloksacinui).

Įgytas MBT atsparumas vaistams pasireiškia gebėjimu daugintis, kai yra veikiami vaistai nuo tuberkuliozės, dėl to, kad chromosomose išsivysto taškinės mutacijos ir susidaro nauji genai, kontroliuojantys naujų fermentų baltymų, kurie naikina arba inaktyvuoja specifinius antikūnus, sintezę. - vaistai nuo tuberkuliozės. Įgytas atsparumas vaistams skirstomas į pirminį ir antrinį. Pirminis LU nustatomas pacientams, užsikrėtusiems vaistams atspariu MBT. Šie pacientai anksčiau nevartojo vaistų nuo tuberkuliozės. Antrinė LU išsivysto gydant tuberkulioze sergantį pacientą. Atsparumas MBT išsivysto po 3-6 mėnesių nuo gydymo pradžios.

II. Pagal mutacijų (spontaniškų ir sukeltų) atsiradimo spontaniškumą

Didelėje ir aktyviai besidauginančioje mikobakterijų populiacijoje visada yra nedidelis vaistams atsparių spontaninių mutantų santykis:

1 mutantinė ląstelė, atspari rifampicinui;

1 mutantinė ląstelė, atspari izoniazidui, etambutoliui, streptomicinui, kanamicinui, fluorokvinolonams;

1 mutantinė ląstelė, atspari pirazinamidui, etionamidui, kapreomicinui ir cikloserinui.

Atsižvelgiant į tai, kad mikobakterijų populiacijos dydis ertmėje yra , yra mutantų visiems vaistams nuo tuberkuliozės; židiniuose ir encistuotuose kazeoziniuose židiniuose ši reikšmė yra . Spontaninės mutacijos yra atsparios tik vienam vaistui (spontaninei arba endogeninei DR).

Esant egzogeninei (sukeltai) DR, natūrali atranka vyksta mutantų, turinčių natūralų DR, naudai prieš tuberkuliozės vaistus. Tai dar labiau lemia genomo pokyčius, dėl kurių daugėja bakterijų, turinčių vaistams atsparių mikobakterijų, populiacijos. Tai palengvina neadekvati chemoterapija, kol pacientui skiriama neteisingas režimas, nesubalansuotas antituberkuliozės derinys ir dozės vaistai.

Pagal PSO epidemiologinę klasifikaciją (2008 m.) MBT gali būti:

Monorezistentas (MR) – vienam vaistui nuo tuberkuliozės;

Daugiafunkcinis atsparumas (PR) - dviem ar daugiau vaistų nuo tuberkuliozės, bet ne izoniazido ir rifampicino deriniui;

Atsparus daugeliui vaistų (MDR) – bent jau izoniazido ir rifampicino deriniui. Tokie pacientai turi didelę epidemiologinę riziką dėl didelio virulentiškumo ir užkrečiamumo, ilgo bakterijų išsiskyrimo laikotarpio. Didelės rizikos grupės apima ŽIV infekuotus pacientus ir anksčiau netinkamai gydomus TB pacientus. Analizuojant sergamumą tuberkulioze tarp ŽIV infekuotų žmonių Krasnokamske, MDR nustatyta 60% pacientų, kuriems naujai diagnozuota tuberkuliozė.

Plačiai atsparus vaistams (XDR) – bent jau izoniazido, rifampicino, fluorokvinolonų ir injekcinių preparatų (kanamicino, amikacino, kapreomicino) deriniui. Kadangi XDR pasireiškia DR pirmos eilės vaistams, o antros eilės vaistai nuo tuberkuliozės neturi ryškaus antibakterinio poveikio, galima teigti, kad tokios padermės yra pavojingos pacientų gyvybei.

Genetinis atsparumo daugeliui antibiotikų pagrindas nėra gerai suprantamas. Turimais duomenimis, plazmidės ir trasposonai nevaidina ypatingo vaidmens įgyjant atsparų vaistams MBT fenotipą. Vaistams atsparių padermių atsiradimo priežastis yra taškinės mutacijos ir nedideli įterpimai / ištrynimai mikroorganizmo genome.

Išskiriami tokie Mycobacterium tuberculosis atsparumo vaistams mechanizmai: antibiotiko inaktyvavimas fermentais (pavyzdžiui, β-laktamazės); taikinio pasikeitimas (dėl atitinkamos genomo dalies mutacijos pakinta baltymo struktūra); per didelis taikinio susidarymas, dėl kurio pažeidžiamas agento ir taikinio santykis, dėl kurio išsiskiria baltymai, būtini bakterijos gyvenimui; veisimas vaistinė medžiaga iš bakterinės ląstelės (ištekėjimas), įjungiant apsaugos nuo streso mechanizmus; ląstelės sienelės pralaidumo sumažėjimas, dėl kurio antibiotikas negali prasiskverbti į bakteriją; papildomo (apeinamojo) metabolizmo kelio atsiradimas.

Be tiesioginės įtakos mikrobų ląstelių metabolizmui, daugelis antibakteriniai vaistai(benzilpenicilinas, streptomicinas, rifampicinas) ir kiti nepalankūs veiksniai (imuninės sistemos biocidai) sukelia pakitusių mikobakterijų formų (protoplastų, L formų) atsiradimą, taip pat perkelia ląsteles į ramybės būseną: sumažėja ląstelių metabolizmo intensyvumas ir bakterija tampa atspari antibiotiko poveikiui.

Išskiriami pagrindiniai pirmosios eilės vaistai nuo tuberkuliozės: rifampicinas, izoniazidas, etambutolis, streptomicinas, pirazinamidas. Antros eilės vaistai yra rezerviniai ir naudojami daugeliui vaistų atsparios tuberkuliozės gydymui: etionamidas, cikloserinas, kanamicinas, viomicinas, amikacinas ir kt.

Rifampicino veikimo mechanizmas pagrįstas sąveika su RNR polimerazės (rpoB genu) β-subvienetu, dėl kurio slopinama transkripcijos pradžia. MBT yra atsparūs rifampicinui dėl šio fermento β-subvieneto fragmento (27 kodonai - 507-533) mutacijos (daugiau nei 95% padermių). Su 526 (36 %) ir 531 (43 %) kodonų mutacijomis nustatomas aukštas atsparumo antibiotikams lygis, o 511, 516, 518 ir 522 kodonuose – mažas. 4% padermių atsparumo mechanizmas nežinomas, nes jie neturi šio geno mutacijų.

Izoniazidas yra provaistas. Vaisto molekulė aktyvuojama mikrobų ląstelės viduje, veikiant katalazės-peroksidazės fermentui (katG genui). Dėl katG geno mutacijų (315 padėtyje) fermentų aktyvumas sumažėja apie 50%. Be to, fermentai, dalyvaujantys mikolio rūgšties (pagrindinio MBT ląstelės sienelės komponento) metabolizme, yra aktyvuoto izoniazido taikiniai: acetilintas nešiklis (acpM genas), sintetazė (kasA genas) ir reduktazės (inhA genas) nešiklis. Šių genų mutacijos sukelia atsparumą, susijusį su taikinių perprodukcija. Šiuo atveju atsparumo lygis yra mažesnis nei esant katG geno mutacijai.

Mažai žinoma apie pirazinamido veikimo mechanizmus. Tai taip pat yra provaistas. Pasyvios difuzijos būdu pirazinamidas prasiskverbia į bakterijų ląstelę, kur, veikiamas fermento pirazinamidazės, patenka į aktyvi forma- pirazino rūgštis (pncA genas), kuri blokuoja biosintezės fermentus riebalų rūgštys. 72% izoliatų, atsparių pirazinamidui, turi pncA geno mutacijų. Atsparus pirazinamidui MBT taip pat atskleidžiamas nuo ATP priklausomo šio vaisto pernešimo į ląstelę nebuvimas.

Streptomicinas, prisijungdamas prie 16S rRNR (rrs), slopina baltymų sintezę. Su atsparumu streptomicinui susijusios mutacijos buvo nustatytos genuose, koduojančiuose 16S RNR (rrs) ir 12S ribosomų mažo subvieneto baltymą (rpsL). Yra įrodymų apie mutaciją, dėl kurios padidėja MBT atsparumas streptomicinui – šios padermės blogai auga, kol šio antibiotiko nėra pridėta į jų maistinę terpę (nuo streptomicino priklausomos padermės).

Etambutolis veikia per embB baltymą (arabinoziltransferazę), kuris dalyvauja MBT ląstelės sienelės struktūrinių elementų sintezėje. Atsparumas šiam vaistui atsiranda dėl taškinės mutacijos 306-ajame kodone.

Etionamidas (protionamidas) taip pat prisideda prie inhA geno mutacijų atsiradimo, todėl atsparumas etionamidui kartais atsiranda kartu su atsparumu izoniazidui, nes šie vaistai turi bendrą pirmtaką nikotinamidą. Etionamidas yra provaistas ir jam aktyvuoti reikalingas fermentas, kuris dar nenustatytas.

Kanamicinas (amikacinas) sukelia 16S rRNR mutacijas (1400 pozicija) – adenino pakeitimą guaninu.

Fluorochinolonai sukelia gyrA ir gyrB DNR girazės genų mutacijas. Dėl to sutrinka DNR replikacijos procesas.

Pateikta informacija skirta prisidėti prie kryptingų atsparumo vaistams kontrolės veiklų formavimo, siekiant gerinti sergančiųjų tuberkulioze gydymo ir profilaktikos priemones.

Bibliografinė nuoroda